NWRD09 für Patienten mit HPV-16-positiver und HPV-16-bedingter intraepithelialer Neoplasie und Gebärmutterhalskrebs.

Einschlusskriterien:

Einschlusskriterien für Kohorte A:

Die Patienten mussten alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen:

1. Frauen im Alter zwischen 18 und 60 Jahren.
2. HPV16 ist während des Screening-Zeitraums positiv und es können auch andere Subtypen einer HPV-Koinfektion einbezogen werden. Im Fall von HSIL müssen beim Screening die Anforderungen einer zufriedenstellenden Kolposkopie erfüllt werden, die definiert ist, wenn der Plattenepithelübergang (Transformationszone der Klasse I oder Klasse II) vollständig sichtbar ist und die Obergrenze des weißen Epithels Acetat aufweist oder vermutete CIN-Läsionen sind vollständig sichtbar.
3. Geeignete Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, mit ihrem Partner für die Dauer des Versuchs oder für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode (Hormon- oder Barrieremethode oder Abstinenz usw.) anzuwenden. Bei prämenopausalen Frauen mit der Möglichkeit einer Schwangerschaft müssen die Blutschwangerschaftstests innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verwendung des NWRD09 negativ ausfallen.
4. Sie haben die Studie vollständig verstanden und die ICF freiwillig unterzeichnet, haben eine gute Kommunikation mit dem Prüfer und sind in der Lage, alle im Studienprotokoll festgelegten Behandlungen, Untersuchungen und Besuche durchzuführen.

Einschlusskriterien für Kohorte B:

Die Patienten mussten alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen:

1. Frauen im Alter ≥ 18 Jahre.
2. Patienten mit HPV16-bedingtem rezidivierendem oder metastasiertem fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs (histologisch bestätigtes Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom oder adenosquamöses Karzinom), bei denen es nach mindestens zwei Standardtherapielinien zu einer Progression gekommen ist oder die toxische Nebenwirkungen nicht vertragen, oder für die es keine Standardbehandlung gibt gegenwärtig.
3. Mindestens 1 messbare Läsion (RECIST 1.1). Tumorläsionen, die zuvor einer Strahlentherapie oder einer anderen lokalen Therapie unterzogen wurden, gelten nur dann als messbar, wenn das Fortschreiten der Erkrankung an der Behandlungsstelle nach Abschluss der Behandlung eindeutig dokumentiert wird.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus 0 oder 1.
5. Hatte sich von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert gemäß CTCAE v5.0 erholt (mit Ausnahme der asymptomatischen Laboruntersuchungsanomalien wie erhöhte ALP, Hyperurikämie, erhöhte Serumamylase/Lipase, erhöhter Blutzucker usw.). . und Toxizitäten, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, wie Alopezie, periphere Neurotoxizität Grad 2 und durch Hormonersatztherapie stabilisierte Hypothyreose, usw.).

6. Wichtige Organfunktionen müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Blutuntersuchung: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×10^9/L, Thrombozytenzahl ≥ 80×10^9/L, Hämoglobin ≥ 90 g/L,
   2. Leberfunktion: Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 ULN (≤ 3 ULN für Gilbert-Syndrom, Leberkrebs oder Lebermetastasen), AST und ALT ≤ 2,5 ULN für Patienten ohne Lebermetastasen und ≤ 5,0 ULN für Patienten mit Lebermetastasen.
   3. Nierenfunktion: Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 ULN oder Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥ 50 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft- und Gault-Formel),
   4. Gerinnungsfunktion: International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5 und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 ULN.
7. Hat nach bestem Ermessen des Untersuchers eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
8. Geeignete Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, mit ihrem Partner für die Dauer des Versuchs oder für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode (Hormon- oder Barrieremethode oder Abstinenz usw.) anzuwenden. Bei prämenopausalen Frauen mit der Möglichkeit einer Schwangerschaft müssen die Blutschwangerschaftstests innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verwendung des NWRD09 negativ ausfallen.
9. Sie haben die Studie vollständig verstanden und die ICF freiwillig unterzeichnet, haben eine gute Kommunikation mit dem Prüfer und sind in der Lage, alle im Studienprotokoll festgelegten Behandlungen, Untersuchungen und Besuche durchzuführen.

Ausschlusskriterien:

Ausschlusskriterien für Kohorte A:

Patienten mit einer der folgenden Erkrankungen wurden von der Studie ausgeschlossen:

1. Jedes histopathologisch bestätigte Adenokarzinom oder Adenokarzinom in situ (AIS) oder invasiver Krebs.
2. Schwanger, stillend oder planend, während des Studienzeitraums schwanger zu werden.
3. Sie haben innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis NWRD09 eine Injektion eines Nicht-Lebendimpfstoffs erhalten.
4. Sie haben innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis NWRD09 eine Lebendimpfstoffinjektion erhalten.
5. Erhielt innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von NWRD09 eine Behandlung gegen LSIL oder HSIL.
6. An einer anderen klinischen Studie teilgenommen haben oder sich innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening im Beobachtungszeitraum einer anderen klinischen Studie befinden.
7. Kontinuierliche (mehr als 1 Woche) Anwendung von Kortikosteroiden (entsprechend > 10 mg/Tag Prednison) innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening, mit Ausnahme von Hormonersatztherapien und lokaler Verabreichung wie Inhalations- oder Augenbehandlungen.
8. Vorgeschichte von Immunschwäche oder Autoimmunerkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Multiple Sklerose).
9. Aktuelle oder erwartete Einnahme von krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (z. B. Azathioprin, Cyclophosphamid, Cyclosporin, Methotrexat) und biologischen Wirkstoffen (z. B. Infliximab, Adalimumab, Etanercept).
10. Kontinuierliche (mehr als 1 Woche) Einnahme von Immunsuppressiva (z. B. Cyclosporin, Tacrolimus, Azathioprin, 6-Mercaptopurin und Anti-Lymphozyten-Globulin) innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening.
11. Vorgeschichte einer soliden Organ- oder Knochenmarktransplantation.
12. Frühere oder aktuelle bösartige Erkrankungen, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem und vollständig geheiltem Duktalkarzinom in situ der Brust, Basalzellkarzinom der Haut, oberflächlichen Blasentumoren oder anderen bösartigen Erkrankungen, die mehr als 5 Jahre vor Studienbeginn geheilt wurden.
13. Unkontrollierte schwere Infektionen (nebenwirkungen >Grad 2 NCI-CTCAE, Version 5.0).
14. Vorgeschichte einer HIV-Infektion oder eines Syphilis-Trägers.

15. Aktive Infektion (z. B. akute bakterielle Infektion, Tuberkulose, aktive Syphilis, aktive Phase einer Herpes-Zoster-Virus-Infektion, aktive Hepatitis B oder C usw.).

    ① Aktive Hepatitis C ist definiert als: positiver Hepatitis-C-Antikörper und HCV-RNA-positiv.

    ② Eine aktive HIV-Infektion ist definiert als: positiver HIV-Antikörper.

    ③ Aktive Hepatitis B ist definiert als: HBV-Titer ≥ 2000 IE/ml (außer für Probanden, die vor der ersten Dosis mindestens 14 Tage lang eine Anti-HBV-Behandlung erhalten haben und sich bereit erklären, die antivirale Therapie während des Studienzeitraums fortzusetzen).

16. Schwere Allergien in der Vorgeschichte oder atopische Erkrankungen in der Vorgeschichte oder eine allergische Konstitution, sofern einer dieser Punkte zutrifft.
17. Schwere oder mehrfache Überempfindlichkeit gegen Medikamente oder pharmazeutische Präparate in der Vorgeschichte.

18. Vorgeschichte schwerer lokaler oder systemischer Reaktionen auf Impfstoffe, definiert als:

    1. Lokale Reaktion: ausgedehnte, verhärtete Rötung und Schwellung im größten Teil des Arms, die innerhalb von 72 Stunden nicht abgeklungen ist.
    2. Systemische Reaktion: anhaltendes Fieber ≥ 39,5 °C innerhalb von 48 Stunden. Bronchospasmus. Kehlkopfödem. Synkope. Krämpfe oder Enzephalopathie innerhalb von 72 Stunden.
19. Schwere Funktionsstörungen anderer Organe oder Herz- und Lungenerkrankungen.
20. Vorgeschichte eindeutiger neurologischer oder psychiatrischer Störungen, einschließlich Epilepsie oder Demenz.
21. Vorgeschichte von Drogenmissbrauch oder Alkoholismus.
22. Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter mit einem positiven Blutschwangerschaftstest oder Patienten und ihre Partner im gebärfähigen Alter, die während der klinischen Studie und für 6 Monate nach Ende der Behandlung nicht bereit sind, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
23. Patienten, die vom Prüfer als für die Teilnahme an dieser klinischen Studie ungeeignet erachtet werden.

Ausschlusskriterien für Kohorte B:

Patienten mit einer der folgenden Erkrankungen wurden von der Studie ausgeschlossen:

1. Zervixkarzinom in situ, das durch lokale Behandlung geheilt werden kann, oder nicht HPV-bedingter Gebärmutterhalskrebs.
2. Hat sich nicht von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen wie Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie, Immuntherapie usw. erholt oder kann nicht nachvollziehbar erklärt werden.
3. An einer anderen klinischen Studie teilgenommen haben oder sich innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening im Beobachtungszeitraum einer anderen klinischen Studie befinden.
4. Sie haben innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis eine Injektion eines Nicht-Lebendimpfstoffs erhalten.
5. Sie haben innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis eine Lebendimpfstoffinjektion erhalten.
6. Kontinuierliche (mehr als 1 Woche) Anwendung von Kortikosteroiden (entsprechend > 10 mg/Tag Prednison) innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening, mit Ausnahme von Hormonersatztherapien und lokaler Verabreichung wie Inhalations- oder Augenbehandlungen.
7. Vorgeschichte von Immunschwäche oder Autoimmunerkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Multiple Sklerose).
8. Aktuelle oder erwartete Einnahme von krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (z. B. Azathioprin, Cyclophosphamid, Cyclosporin, Methotrexat) und biologischen Wirkstoffen (z. B. Infliximab, Adalimumab, Etanercept).
9. Kontinuierliche (mehr als 1 Woche) Einnahme von Immunsuppressiva (z. B. Cyclosporin, Tacrolimus, Azathioprin, 6-Mercaptopurin und Anti-Lymphozyten-Globulin) innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening.
10. Vorgeschichte einer soliden Organ- oder Knochenmarktransplantation.
11. Frühere oder aktuelle bösartige Erkrankungen, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem und vollständig geheiltem Duktalkarzinom in situ der Brust, Basalzellkarzinom der Haut, oberflächlichen Blasentumoren oder anderen bösartigen Erkrankungen, die mehr als 5 Jahre vor Studienbeginn geheilt wurden.
12. Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis (meningeale Metastasierung).
13. Klinisch signifikanter oder wiederkehrender Pleura-, Peritoneal- oder Perikarderguss, der eine häufige Drainage erfordert.
14. Unkontrollierte schwere Infektionen (nebenwirkungen >Grad 2 NCI-CTCAE, Version 5.0).
15. Vorgeschichte einer HIV-Infektion oder eines Syphilis-Trägers.

16. Aktive Infektion (z. B. akute bakterielle Infektion, Tuberkulose, aktive Syphilis, aktive Phase einer Herpes-Zoster-Virus-Infektion, aktive Hepatitis B oder C usw.).

    ① Aktive Hepatitis C ist definiert als: positiver Hepatitis-C-Antikörper und HCV-RNA-positiv.

    ② Eine aktive HIV-Infektion ist definiert als: positiver HIV-Antikörper.

    ③ Aktive Hepatitis B ist definiert als: HBV-Titer ≥ 2000 IE/ml (außer für Probanden, die vor der ersten Dosis mindestens 14 Tage lang eine Anti-HBV-Behandlung erhalten haben und sich bereit erklären, die antivirale Therapie während des Studienzeitraums fortzusetzen).

17. Schwere Allergien in der Vorgeschichte oder atopische Erkrankungen in der Vorgeschichte oder eine allergische Konstitution, sofern einer dieser Punkte zutrifft.
18. Schwere oder mehrfache Überempfindlichkeit gegen Medikamente oder pharmazeutische Präparate in der Vorgeschichte.

19. Vorgeschichte schwerer lokaler oder systemischer Reaktionen auf Impfstoffe, definiert als:

    1. Lokale Reaktion: ausgedehnte, verhärtete Rötung und Schwellung im größten Teil des Arms, die innerhalb von 72 Stunden nicht abgeklungen ist.
    2. Systemische Reaktion: Fieber ≥ 39,5 °C innerhalb von 48 Stunden. Bronchospasmus. Kehlkopfödem. Synkope. Krämpfe oder Enzephalopathie innerhalb von 72 Stunden.
20. Schwere Funktionsstörungen anderer Organe oder Herz- und Lungenerkrankungen.
21. Vorgeschichte eindeutiger neurologischer oder psychiatrischer Störungen, einschließlich Epilepsie oder Demenz.
22. Vorgeschichte von Drogenmissbrauch oder Alkoholismus.
23. Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter mit einem positiven Blutschwangerschaftstest oder Patienten und ihre Partner im gebärfähigen Alter, die während der klinischen Studie und für 6 Monate nach Ende der Behandlung nicht bereit sind, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
24. Patienten, die vom Prüfer als für die Teilnahme an dieser klinischen Studie ungeeignet erachtet werden.