NWRD09 per pazienti con neoplasia intraepiteliale e cancro cervicale positivi all'HPV-16 e correlati all'HPV-16.

Criteri di inclusione:

Criteri di inclusione per la coorte A:

I pazienti dovevano soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione:

1. Donne di età compresa tra i 18 ed i 60 anni.
2. L'HPV16 è positivo durante il periodo di screening e possono essere inclusi altri sottotipi di coinfezione da HPV. Nel caso dell'HSIL, è necessario soddisfare i requisiti di una colposcopia soddisfacente allo screening, che è definita come la giunzione epiteliale colonnare squamosa (zona di trasformazione di classe I o di classe II) completamente visibile e il limite superiore dell'epitelio bianco acetato o sospette lesioni CIN sono completamente visibili.
3. I soggetti idonei in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile (metodo ormonale o di barriera o astinenza, ecc.) con il proprio partner per la durata dello studio o per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose. Per le donne in premenopausa con possibilità di gravidanza, i test di gravidanza sul sangue devono risultare negativi entro 7 giorni prima del primo utilizzo del NWRD09.
4. Avere compreso appieno lo studio e firmato volontariamente l'ICF, avere una buona comunicazione con lo sperimentatore e essere in grado di completare tutti i trattamenti, gli esami e le visite previsti nel protocollo dello studio.

Criteri di inclusione per la coorte B:

I pazienti dovevano soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione:

1. Donne di età ≥ 18 anni.
2. Pazienti con carcinoma della cervice avanzato ricorrente o metastatico correlato all'HPV16 (carcinoma a cellule squamose, adenocarcinoma o carcinoma adenosquamoso confermato istologicamente) che sono progrediti dopo almeno due linee di terapia standard o che sono intolleranti agli effetti collaterali tossici o per i quali non esiste un trattamento standard a disposizione presente.
3. Almeno 1 lesione misurabile (RECIST 1.1). Le lesioni tumorali che hanno ricevuto una precedente radioterapia o altra terapia locale sono considerate misurabili solo se la progressione della malattia nel sito di trattamento è chiaramente documentata dopo il completamento del trattamento.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stato prestazionale pari a 0 o 1.
5. Si erano ripresi da tutte le tossicità correlate a precedenti terapie antitumorali al grado ≤1 o al livello basale come definito da CTCAE v5.0 (ad eccezione delle anomalie asintomatiche degli esami di laboratorio come ALP elevata, iperuricemia, elevata amilasi/lipasi sierica, elevata glicemia, ecc.) ., e tossicità che secondo lo sperimentatore non presentano rischi per la sicurezza, come alopecia, neurotossicità periferica di grado 2 e ipotiroidismo stabilizzato dalla terapia ormonale sostitutiva, ecc.).

6. Le funzioni degli organi principali devono soddisfare i seguenti criteri:

   1. Routine ematica: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×10^9/L, conta piastrinica ≥ 80×10^9/L, emoglobina ≥ 90 g/L,
   2. Funzionalità epatica: bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 ULN (≤ 3 ULN per sindrome di Gilbert, cancro al fegato o metastasi epatiche), AST e ALT ≤ 2,5 ULN per soggetti senza metastasi epatiche e ≤ 5,0 ULN per soggetti con metastasi epatiche,
   3. Funzione renale: creatinina (Cr) ≤ 1,5 ULN o clearance della creatinina (Ccr) ≥ 50 ml/min (utilizzando la formula di Cockcroft e Gault),
   4. Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 ULN.
7. Ha un'aspettativa di vita di almeno 3 mesi secondo il miglior giudizio dello sperimentatore.
8. I soggetti idonei in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile (metodo ormonale o di barriera o astinenza, ecc.) con il proprio partner per la durata dello studio o per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose. Per le donne in premenopausa con possibilità di gravidanza, i test di gravidanza sul sangue devono risultare negativi entro 7 giorni prima del primo utilizzo del NWRD09.
9. Avere compreso appieno lo studio e firmato volontariamente l'ICF, avere una buona comunicazione con lo sperimentatore e essere in grado di completare tutti i trattamenti, gli esami e le visite previsti nel protocollo dello studio.

Criteri di esclusione:

Criteri di esclusione per la coorte A:

Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con uno qualsiasi dei seguenti sintomi:

1. Qualsiasi adenocarcinoma o adenocarcinoma in situ (AIS) confermato istopatologicamente o cancro invasivo.
2. Incinta, allattamento o pianificazione di concepimento durante il periodo di studio.
3. Ha ricevuto qualsiasi iniezione di vaccino non vivo entro 2 settimane prima della prima dose di NWRD09.
4. Ha ricevuto qualsiasi iniezione di vaccino vivo entro 4 settimane prima della prima dose di NWRD09.
5. Trattamento ricevuto per LSIL o HSIL entro 4 settimane prima della prima dose di NWRD09.
6. Ha partecipato a un altro studio clinico o si trova nel periodo di osservazione di un altro studio clinico nei 30 giorni precedenti lo screening.
7. Uso continuo (più di 1 settimana) di corticosteroidi (equivalenti a >10 mg/die di prednisone) nei 30 giorni precedenti lo screening, ad eccezione della terapia ormonale sostitutiva e della somministrazione locale come trattamenti inalatori o oculari.
8. Storia di immunodeficienza o malattie autoimmuni (ad esempio, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, sclerosi multipla).
9. Uso attuale o previsto di farmaci antireumatici modificanti la malattia (ad es. azatioprina, ciclofosfamide, ciclosporina, metotrexato) e agenti biologici (ad es. infliximab, adalimumab, etanercept).
10. Uso continuo (più di 1 settimana) di immunosoppressori (ad es. Ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, 6-mercaptopurina e globulina antilinfocitaria) entro 30 giorni prima dello screening.
11. Storia di trapianto di organo solido o di midollo osseo.
12. Tumori maligni passati o attuali, ad eccezione del carcinoma duttale in situ della mammella adeguatamente trattato e completamente curato, del carcinoma basocellulare della pelle, dei tumori superficiali della vescica o di qualsiasi altro tumore maligno guarito più di 5 anni prima dell'ingresso nello studio.
13. Infezioni gravi non controllate (eventi avversi NCI-CTCAE di grado > 2, versione 5.0).
14. Storia di infezione da HIV o portatore di sifilide.

15. Infezione attiva (ad es. infezione batterica acuta, tubercolosi, sifilide attiva, fase attiva dell'infezione da virus dell'herpes zoster, epatite B o C attiva, ecc.).

    ① L'epatite C attiva è definita come: anticorpo dell'epatite C positivo e HCV-RNA positivo.

    ② L'infezione attiva da HIV è definita come: anticorpo HIV positivo.

    ③ L'epatite B attiva è definita come: titolo HBV ≥ 2000 UI/mL (ad eccezione dei soggetti che hanno ricevuto un trattamento anti-HBV per almeno 14 giorni prima della prima dose e accettano di continuare la terapia antivirale durante il periodo di studio).

16. Anamnesi allergica grave, o storia di malattie atopiche, o costituzione allergica, se una qualsiasi di queste condizioni è soddisfatta.
17. Storia di ipersensibilità grave o multipla a farmaci o preparati farmaceutici.

18. Anamnesi di grave reazione locale o sistemica ai vaccini, definita come:

    1. Reazione locale: rossore e gonfiore estesi e persistenti che coinvolgono la maggior parte del braccio, irrisolti entro 72 ore.
    2. Reazione sistemica: febbre persistente ≥ 39,5°C entro 48 ore. broncospasmo. edema laringeo. sincope. convulsioni o encefalopatia entro 72 ore.
19. Grave disfunzione di altri organi o malattie cardiache e polmonari.
20. Storia di disturbi neurologici o psichiatrici definiti, inclusa epilessia o demenza.
21. Storia di abuso di droghe o alcolismo.
22. Donne in gravidanza o in allattamento, o donne in età fertile con un test di gravidanza sul sangue positivo, o pazienti e i loro partner in età fertile non disposti a utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio clinico e per 6 mesi dopo la fine del trattamento.
23. Pazienti ritenuti non idonei a partecipare a questo studio clinico dallo sperimentatore.

Criteri di esclusione per la coorte B:

Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con uno qualsiasi dei seguenti sintomi:

1. Carcinoma cervicale in situ che può essere curato con trattamento locale o cancro cervicale non correlato all'HPV.
2. Non si è ripreso o non è ragionevolmente spiegato da tutte le tossicità legate a trattamenti precedenti come chirurgia, radioterapia, chemioterapia, immunoterapia, ecc.
3. Ha partecipato a un altro studio clinico o si trova nel periodo di osservazione di un altro studio clinico nei 30 giorni precedenti lo screening.
4. Ha ricevuto qualsiasi iniezione di vaccino non vivo entro 2 settimane prima della prima dose.
5. Ha ricevuto qualsiasi iniezione di vaccino vivo entro 4 settimane prima della prima dose.
6. Uso continuo (più di 1 settimana) di corticosteroidi (equivalenti a >10 mg/die di prednisone) nei 30 giorni precedenti lo screening, ad eccezione della terapia ormonale sostitutiva e della somministrazione locale come trattamenti inalatori o oculari.
7. Storia di immunodeficienza o malattie autoimmuni (ad esempio, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, sclerosi multipla).
8. Uso attuale o previsto di farmaci antireumatici modificanti la malattia (ad es. azatioprina, ciclofosfamide, ciclosporina, metotrexato) e agenti biologici (ad es. infliximab, adalimumab, etanercept).
9. Uso continuo (più di 1 settimana) di immunosoppressori (ad es. Ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, 6-mercaptopurina e globulina antilinfocitaria) entro 30 giorni prima dello screening.
10. Storia di trapianto di organo solido o di midollo osseo.
11. Tumori maligni passati o attuali, ad eccezione del carcinoma duttale in situ della mammella adeguatamente trattato e completamente curato, del carcinoma basocellulare della pelle, dei tumori superficiali della vescica o di qualsiasi altro tumore maligno guarito più di 5 anni prima dell'ingresso nello studio.
12. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa (metastasi meningee).
13. Versamento pleurico, peritoneale o pericardico clinicamente significativo o ricorrente che richiede un drenaggio frequente.
14. Infezioni gravi non controllate (eventi avversi NCI-CTCAE di grado > 2, versione 5.0).
15. Storia di infezione da HIV o portatore di sifilide.

16. Infezione attiva (ad es. infezione batterica acuta, tubercolosi, sifilide attiva, fase attiva dell'infezione da virus dell'herpes zoster, epatite B o C attiva, ecc.).

    ① L'epatite C attiva è definita come: anticorpo dell'epatite C positivo e HCV-RNA positivo.

    ② L'infezione attiva da HIV è definita come: anticorpo HIV positivo.

    ③ L'epatite B attiva è definita come: titolo HBV ≥ 2000 UI/mL (ad eccezione dei soggetti che hanno ricevuto un trattamento anti-HBV per almeno 14 giorni prima della prima dose e accettano di continuare la terapia antivirale durante il periodo di studio).

17. Anamnesi allergica grave, o storia di malattie atopiche, o costituzione allergica, se una qualsiasi di queste condizioni è soddisfatta.
18. Storia di ipersensibilità grave o multipla a farmaci o preparati farmaceutici.

19. Anamnesi di grave reazione locale o sistemica ai vaccini, definita come:

    1. Reazione locale: rossore e gonfiore estesi e persistenti che coinvolgono la maggior parte del braccio, irrisolti entro 72 ore.
    2. Reazione sistemica: febbre ≥ 39,5°C entro 48 ore. broncospasmo. edema laringeo. sincope. convulsioni o encefalopatia entro 72 ore.
20. Grave disfunzione di altri organi o malattie cardiache e polmonari.
21. Storia di disturbi neurologici o psichiatrici definiti, inclusa epilessia o demenza.
22. Storia di abuso di droghe o alcolismo.
23. Donne in gravidanza o in allattamento, o donne in età fertile con un test di gravidanza sul sangue positivo, o pazienti e i loro partner in età fertile non disposti a utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio clinico e per 6 mesi dopo la fine del trattamento.
24. Pazienti ritenuti non idonei a partecipare a questo studio clinico dallo sperimentatore.