NWRD09 for HPV-16-positive og HPV-16-relaterede intraepiteliale neoplasi- og livmoderhalskræftpatienter.

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier for kohorte A:

Patienterne skulle opfylde alle følgende inklusionskriterier:

1. Kvinder mellem 18 og 60 år.
2. HPV16 er positivt i screeningsperioden, og andre undertyper af HPV co-infektion kan inkluderes. I tilfælde af HSIL er det nødvendigt at opfylde kravene til tilfredsstillende kolposkopi ved screening, hvilket er defineret som pladeepitelforbindelsen (klasse I eller klasse II transformationszone) er fuldt synlig, og den øvre grænse for det hvide epitelacetat eller formodede CIN-læsioner er fuldt synlige.
3. Berettigede forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en pålidelig præventionsmetode (hormonel eller barrieremetode eller afholdenhed osv.) sammen med deres partner under forsøgets varighed eller i mindst 6 måneder efter den sidste dosis. For præmenopausale kvinder med mulighed for at blive fødende, skal blodgraviditetstests være negative inden for 7 dage før den første brug af NWRD09.
4. Har fuldt ud forstået undersøgelsen og frivilligt underskrevet ICF, har god kommunikation med investigator og er i stand til at gennemføre alle behandlinger, undersøgelser og besøg, der er fastsat i undersøgelsesprotokollen.

Inklusionskriterier for kohorte B:

Patienterne skulle opfylde alle følgende inklusionskriterier:

1. Kvinder i alderen ≥ 18 år.
2. HPV16-relateret recidiverende eller metastatisk fremskreden livmoderhalskræft (histologisk bekræftet planocellulært karcinom, adenokarcinom eller adenosquamøst karcinom) patienter, som har udviklet sig efter mindst to linjer med standardbehandling eller er intolerante over for toksiske bivirkninger, eller som der ikke er standardbehandling for kl. nuværende.
3. Mindst 1 målbar læsion (RECIST 1.1). Tumorlæsioner, der har modtaget forudgående strålebehandling eller anden lokal terapi, anses kun for at kunne måles, hvis sygdomsprogression på behandlingsstedet er klart dokumenteret efter endt behandling.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Præstationsstatus på 0 eller 1.
5. Var kommet sig over alle toksiciteter relateret til tidligere anticancerterapier til grad ≤1 eller baseline-niveau som defineret af CTCAE v5.0 (bortset fra asymptomatiske laboratorieundersøgelsesabnormiteter såsom forhøjet ALP, hyperurikæmi, forhøjet serumamylase/lipase, forhøjet blodsukker osv. ., og toksiciteter vurderet af investigator til ikke at have nogen sikkerhedsrisiko, såsom alopeci, grad 2 perifer neurotoksicitet og hypothyroidisme stabiliseret ved hormonsubstitutionsterapi osv.).

6. Større organfunktioner skal opfylde følgende kriterier:

   1. Blodrutine: absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5×10^9/L, blodpladetal ≥ 80×10^9/L, hæmoglobin ≥ 90 g/L,
   2. Leverfunktion: total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 ULN (≤ 3 ULN for Gilberts syndrom, levercancer eller levermetastaser), ASAT og ALT ≤ 2,5 ULN for forsøgspersoner uden levermetastaser og ≤ 5,0 ULN for forsøgspersoner med levermetastaser
   3. Nyrefunktion: kreatinin (Cr) ≤ 1,5 ULN eller kreatininclearance (Ccr) ≥ 50 ml/min (ved at bruge Cockcroft og Gault-formlen),
   4. Koagulationsfunktion: international normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 ULN.
7. Har en forventet levetid på mindst 3 måneder efter efterforskerens bedste vurdering.
8. Berettigede forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en pålidelig præventionsmetode (hormonel eller barrieremetode eller afholdenhed osv.) sammen med deres partner under forsøgets varighed eller i mindst 6 måneder efter den sidste dosis. For præmenopausale kvinder med mulighed for at blive fødende, skal blodgraviditetstests være negative inden for 7 dage før den første brug af NWRD09.
9. Har fuldt ud forstået undersøgelsen og frivilligt underskrevet ICF, har god kommunikation med investigator og er i stand til at gennemføre alle behandlinger, undersøgelser og besøg, der er fastsat i undersøgelsesprotokollen.

Ekskluderingskriterier:

Eksklusionskriterier for kohorte A:

Patienter med et eller flere af følgende blev udelukket fra undersøgelsen:

1. Enhver histopatologisk bekræftet adenocarcinom eller adenocarcinom in situ (AIS) eller invasiv cancer.
2. Gravid, ammende eller planlægger at blive gravid i løbet af undersøgelsesperioden.
3. Modtog enhver ikke-levende vaccineindsprøjtning inden for 2 uger før den første dosis af NWRD09.
4. Modtog enhver levende vaccineindsprøjtning inden for 4 uger før den første dosis af NWRD09.
5. Modtog behandling for LSIL eller HSIL inden for 4 uger før den første dosis af NWRD09.
6. Deltog i et andet klinisk forsøg eller er i observationsperioden for et andet klinisk forsøg inden for 30 dage før screening.
7. Kontinuerlig (mere end 1 uge) brug af kortikosteroider (svarende til >10 mg/dag af prednison) inden for 30 dage før screening, undtagen hormonsubstitutionsterapi og lokal administration såsom inhalations- eller okulære behandlinger.
8. Anamnese med immundefekt eller autoimmune sygdomme (fx rheumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus, multipel sklerose).
9. Aktuel eller forventet brug af sygdomsmodificerende antirheumatiske lægemidler (f.eks. azathioprin, cyclophosphamid, cyclosporin, methotrexat) og biologiske midler (f.eks. infliximab, adalimumab, etanercept).
10. Kontinuerlig (mere end 1 uge) brug af immunsuppressiva (f.eks. cyclosporin, tacrolimus, azathioprin, 6-mercaptopurin og anti-lymfocytglobulin) inden for 30 dage før screening.
11. Anamnese med solid organ- eller knoglemarvstransplantation.
12. Tidligere eller nuværende maligniteter, bortset fra tilstrækkeligt behandlet og fuldstændig helbredt duktalt carcinom in situ i brystet, basalcellecarcinom i huden, overfladiske blæretumorer eller andre maligne sygdomme helbredt mere end 5 år før indtræden i undersøgelsen.
13. Ukontrollerede alvorlige infektioner (>Grade 2 NCI-CTCAE bivirkninger, version 5.0).
14. Anamnese med HIV-infektion eller syfilisbærer.

15. Aktiv infektion (f.eks. akut bakteriel infektion, tuberkulose, aktiv syfilis, aktiv fase af herpes zoster virusinfektion, aktiv hepatitis B eller C osv.).

    ① Aktiv hepatitis C er defineret som: positivt hepatitis C-antistof og HCV-RNA-positivt.

    ② Aktiv HIV-infektion er defineret som: positivt HIV-antistof.

    ③ Aktiv hepatitis B er defineret som: HBV-titer ≥ 2000 IE/ml (undtagen for forsøgspersoner, der har modtaget anti-HBV-behandling i mindst 14 dage før den første dosis og accepterer at fortsætte antiviral behandling i undersøgelsesperioden).

16. Alvorlig allergihistorie eller historie med atopiske sygdomme eller en allergisk konstitution, hvis nogen af ​​disse er opfyldt.
17. Anamnese med svær eller multipel overfølsomhed over for lægemidler eller farmaceutiske præparater.

18. Anamnese med alvorlig lokal eller systemisk reaktion på vacciner, defineret som:

    1. Lokal reaktion: omfattende, indureret rødme og hævelse, der involverer det meste af armen, uløst inden for 72 timer.
    2. Systemisk reaktion: vedvarende feber ≥ 39,5°C inden for 48 timer. bronkospasme. larynxødem. synkope. kramper eller encefalopati inden for 72 timer.
19. Alvorlig dysfunktion af andre organer eller hjerte- og lungesygdomme.
20. Anamnese med konkrete neurologiske eller psykiatriske lidelser, herunder epilepsi eller demens.
21. Historie om stofmisbrug eller alkoholisme.
22. Gravide eller ammende kvinder, eller kvinder i den fødedygtige alder med en positiv graviditetstest i blodet, eller patienter og deres partnere i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at bruge effektiv prævention under det kliniske studie og i 6 måneder efter endt behandling.
23. Patienter, som efterforskeren vurderer uegnede til at deltage i dette kliniske forsøg.

Eksklusionskriterier for kohorte B:

Patienter med et eller flere af følgende blev udelukket fra undersøgelsen:

1. Livmoderhalskræft in situ, der kan helbredes ved lokal behandling eller ikke-HPV-relateret livmoderhalskræft.
2. Er ikke kommet sig eller er rimeligt forklaret fra alle toksiciteter relateret til tidligere behandlinger såsom kirurgi, strålebehandling, kemoterapi, immunterapi osv.
3. Deltog i et andet klinisk forsøg eller er i observationsperioden for et andet klinisk forsøg inden for 30 dage før screening.
4. Modtog enhver ikke-levende vaccineindsprøjtning inden for 2 uger før den første dosis.
5. Modtog enhver levende vaccineindsprøjtning inden for 4 uger før den første dosis.
6. Kontinuerlig (mere end 1 uge) brug af kortikosteroider (svarende til >10 mg/dag af prednison) inden for 30 dage før screening, undtagen hormonsubstitutionsterapi og lokal administration såsom inhalations- eller okulære behandlinger.
7. Anamnese med immundefekt eller autoimmune sygdomme (fx rheumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus, multipel sklerose).
8. Aktuel eller forventet brug af sygdomsmodificerende antirheumatiske lægemidler (f.eks. azathioprin, cyclophosphamid, cyclosporin, methotrexat) og biologiske midler (f.eks. infliximab, adalimumab, etanercept).
9. Kontinuerlig (mere end 1 uge) brug af immunsuppressiva (f.eks. cyclosporin, tacrolimus, azathioprin, 6-mercaptopurin og anti-lymfocytglobulin) inden for 30 dage før screening.
10. Anamnese med solid organ- eller knoglemarvstransplantation.
11. Tidligere eller nuværende maligniteter, bortset fra tilstrækkeligt behandlet og fuldstændig helbredt duktalt carcinom in situ i brystet, basalcellecarcinom i huden, overfladiske blæretumorer eller andre maligne sygdomme helbredt mere end 5 år før indtræden i undersøgelsen.
12. Metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller carcinomatøs meningitis (meningeal metastaser).
13. Klinisk signifikant eller tilbagevendende pleural, peritoneal eller perikardiel effusion, der kræver hyppig dræning.
14. Ukontrollerede alvorlige infektioner (>Grade 2 NCI-CTCAE bivirkninger, version 5.0).
15. Anamnese med HIV-infektion eller syfilisbærer.

16. Aktiv infektion (f.eks. akut bakteriel infektion, tuberkulose, aktiv syfilis, aktiv fase af herpes zoster virusinfektion, aktiv hepatitis B eller C osv.).

    ① Aktiv hepatitis C er defineret som: positivt hepatitis C-antistof og HCV-RNA-positivt.

    ② Aktiv HIV-infektion er defineret som: positivt HIV-antistof.

    ③ Aktiv hepatitis B er defineret som: HBV-titer ≥ 2000 IE/ml (undtagen for forsøgspersoner, der har modtaget anti-HBV-behandling i mindst 14 dage før den første dosis og accepterer at fortsætte antiviral behandling i undersøgelsesperioden).

17. Alvorlig allergihistorie eller historie med atopiske sygdomme eller en allergisk konstitution, hvis nogen af ​​disse er opfyldt.
18. Anamnese med svær eller multipel overfølsomhed over for lægemidler eller farmaceutiske præparater.

19. Anamnese med alvorlig lokal eller systemisk reaktion på vacciner, defineret som:

    1. Lokal reaktion: omfattende, indureret rødme og hævelse, der involverer det meste af armen, uløst inden for 72 timer.
    2. Systemisk reaktion: feber ≥ 39,5°C inden for 48 timer. bronkospasme. larynxødem. synkope. kramper eller encefalopati inden for 72 timer.
20. Alvorlig dysfunktion af andre organer eller hjerte- og lungesygdomme.
21. Anamnese med konkrete neurologiske eller psykiatriske lidelser, herunder epilepsi eller demens.
22. Historie om stofmisbrug eller alkoholisme.
23. Gravide eller ammende kvinder, eller kvinder i den fødedygtige alder med en positiv graviditetstest i blodet, eller patienter og deres partnere i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at bruge effektiv prævention under det kliniske studie og i 6 måneder efter endt behandling.
24. Patienter, som efterforskeren vurderer uegnede til at deltage i dette kliniske forsøg.