NWRD09 для пациентов с ВПЧ-16-положительным и связанным с ВПЧ-16 интраэпителиальной неоплазией и раком шейки матки.

Критерии включения:

Критерии включения в когорту А:

Пациенты должны были соответствовать всем следующим критериям включения:

1. Женщины в возрасте от 18 до 60 лет.
2. ВПЧ16 является положительным в течение периода скрининга, и могут быть включены другие подтипы коинфекции ВПЧ. В случае HSIL необходимо выполнить требования удовлетворительной кольпоскопии при скрининге, который определяется как соединение плоского столбчатого эпителия (зона трансформации класса I или класса II) полностью видно, а верхняя граница белого ацетата эпителия или подозреваемые поражения CIN полностью видны.
3. Подходящие субъекты детородного возраста должны согласиться использовать надежный метод контрацепции (гормональный или барьерный метод или воздержание и т. д.) со своим партнером на время исследования или в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы. У женщин в пременопаузе с возможностью деторождения тесты крови на беременность должны быть отрицательными в течение 7 дней до первого использования NWRD09.
4. Полностью поняли суть исследования и добровольно подписали МКФ, имели хорошие контакты с исследователем и были в состоянии пройти все процедуры, обследования и посещения, предусмотренные протоколом исследования.

Критерии включения в когорту Б:

Пациенты должны были соответствовать всем следующим критериям включения:

1. Женщины в возрасте ≥ 18 лет.
2. Рецидивирующий или метастатический рак шейки матки, связанный с ВПЧ-16 (гистологически подтвержденный плоскоклеточный рак, аденокарцинома или аденосквамозная карцинома), пациенты, у которых прогрессирование произошло после как минимум двух линий стандартной терапии или которые непереносимы к токсическим побочным эффектам или для которых не существует стандартного лечения подарок.
3. По крайней мере, 1 измеримое поражение (RECIST 1.1). Опухолевые поражения, которые ранее подвергались лучевой терапии или другой местной терапии, считаются измеримыми только в том случае, если прогрессирование заболевания в месте лечения четко документировано после завершения лечения.
4. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Статус работоспособности 0 или 1.
5. Вылечился от всех проявлений токсичности, связанных с предшествующей противораковой терапией, до степени ≤1 или исходного уровня, как определено CTCAE v5.0 (за исключением бессимптомных отклонений при лабораторных исследованиях, таких как повышение ЩФ, гиперурикемия, повышение уровня амилазы/липазы в сыворотке, повышение уровня глюкозы в крови и т. д.). ., а также токсичности, которые, по мнению исследователя, не представляют риска для безопасности, такие как алопеция, периферическая нейротоксичность 2 степени и гипотиреоз, стабилизированный заместительной гормональной терапией, и т. д.).

6. Основные функции органов должны соответствовать следующим критериям:

   1. Рутинный анализ крови: абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5×10^9/л, количество тромбоцитов ≥ 80×10^9/л, гемоглобин ≥ 90 г/л,
   2. Функция печени: общий билирубин (TBIL) < 1,5 ВГН (< 3 ВГН при синдроме Жильбера, раке печени или метастазах в печени), АСТ и АЛТ < 2,5 ВГН для субъектов без метастазов в печени и < 5,0 ВГН для субъектов с метастазами в печени.
   3. Функция почек: креатинин (Cr) ≤ 1,5 ВГН или клиренс креатинина (Ccr) ≥ 50 мл/мин (по формуле Кокрофта и Голта),
   4. Функция свертывания крови: международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 ВГН.
7. По мнению исследователя, ожидаемая продолжительность жизни составляет не менее 3 месяцев.
8. Подходящие субъекты детородного возраста должны согласиться использовать надежный метод контрацепции (гормональный или барьерный метод или воздержание и т. д.) со своим партнером на время исследования или в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы. У женщин в пременопаузе с возможностью деторождения тесты крови на беременность должны быть отрицательными в течение 7 дней до первого использования NWRD09.
9. Полностью поняли суть исследования и добровольно подписали МКФ, имели хорошие контакты с исследователем и были в состоянии пройти все процедуры, обследования и посещения, предусмотренные протоколом исследования.

Критерии исключения:

Критерии исключения для когорты А:

Из исследования были исключены пациенты с любым из следующих признаков:

1. Любая гистопатологически подтвержденная аденокарцинома или аденокарцинома in situ (AIS) или инвазивный рак.
2. Беременность, кормление грудью или планирование зачатия в период исследования.
3. Получил любую инъекцию неживой вакцины в течение 2 недель до первой дозы NWRD09.
4. Получили любую инъекцию живой вакцины в течение 4 недель до первой дозы NWRD09.
5. Получил лечение от LSIL или HSIL в течение 4 недель до первой дозы NWRD09.
6. Принимал участие в другом клиническом исследовании или находился в периоде наблюдения другого клинического исследования в течение 30 дней до скрининга.
7. Непрерывное (более 1 недели) применение кортикостероидов (эквивалентно >10 мг/день преднизона) в течение 30 дней до скрининга, за исключением заместительной гормональной терапии и местного применения, например, ингаляционного или глазного лечения.
8. В анамнезе иммунодефицит или аутоиммунные заболевания (например, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, рассеянный склероз).
9. Текущее или предполагаемое применение модифицирующих заболевание противоревматических препаратов (например, азатиоприна, циклофосфамида, циклоспорина, метотрексата) и биологических агентов (например, инфликсимаба, адалимумаба, этанерцепта).
10. Непрерывный (более 1 недели) прием иммунодепрессантов (например, циклоспорина, такролимуса, азатиоприна, 6-меркаптопурина и антилимфоцитарного глобулина) в течение 30 дней до скрининга.
11. История трансплантации паренхиматозных органов или костного мозга.
12. Прошлые или текущие злокачественные новообразования, за исключением адекватно пролеченной и полностью излеченной протоковой карциномы молочной железы in situ, базальноклеточной карциномы кожи, поверхностных опухолей мочевого пузыря или любых других злокачественных новообразований, излеченных более чем за 5 лет до включения в исследование.
13. Неконтролируемые тяжелые инфекции (нежелательные явления >2 степени по NCI-CTCAE, версия 5.0).
14. ВИЧ-инфекция или носительство сифилиса в анамнезе.

15. Активная инфекция (например, острая бактериальная инфекция, туберкулез, активный сифилис, активная фаза инфекции, вызванной вирусом опоясывающего герпеса, активный гепатит В или С и т. д.).

    ① Активный гепатит С определяется как: положительный результат на антитела к гепатиту С и положительный результат на РНК ВГС.

    ② Активная ВИЧ-инфекция определяется как: положительный результат на антитела к ВИЧ.

    ③ Активный гепатит B определяется как: титр HBV ≥ 2000 МЕ/мл (за исключением субъектов, которые получали лечение против HBV в течение как минимум 14 дней до первой дозы и согласились продолжать противовирусную терапию в течение периода исследования).

16. Тяжелая аллергия в анамнезе, атопические заболевания в анамнезе или аллергическая конституция, если имеется какой-либо из них.
17. В анамнезе тяжелая или множественная гиперчувствительность к лекарствам или фармацевтическим препаратам.

18. Тяжелая местная или системная реакция на вакцины в анамнезе, определяемая как:

    1. Местная реакция: обширное уплотненное покраснение и отек, охватывающий большую часть руки, не исчезнувший в течение 72 часов.
    2. Системная реакция: стойкая лихорадка ≥ 39,5°C в течение 48 часов. бронхоспазм. отек гортани. обморок. судороги или энцефалопатия в течение 72 часов.
19. Тяжелые нарушения функции других органов или заболевания сердца и легких.
20. В анамнезе определенные неврологические или психиатрические расстройства, включая эпилепсию или деменцию.
21. История злоупотребления наркотиками или алкоголизма.
22. Беременные или кормящие женщины, или женщины детородного возраста с положительным тестом крови на беременность, или пациентки и их партнеры детородного возраста, не желающие использовать эффективную контрацепцию во время клинического исследования и в течение 6 мес после окончания лечения.
23. Пациенты, которых исследователь счел непригодными для участия в этом клиническом исследовании.

Критерии исключения для когорты B:

Из исследования были исключены пациенты с любым из следующих признаков:

1. Карцинома шейки матки in situ, которую можно вылечить местным лечением, или рак шейки матки, не связанный с ВПЧ.
2. Не выздоровел или не получил разумного объяснения от всех токсичностей, связанных с предшествующим лечением, таким как хирургическое вмешательство, лучевая терапия, химиотерапия, иммунотерапия и т. д.
3. Принимал участие в другом клиническом исследовании или находился в периоде наблюдения другого клинического исследования в течение 30 дней до скрининга.
4. Получили любую инъекцию неживой вакцины в течение 2 недель до первой дозы.
5. Получили любую инъекцию живой вакцины в течение 4 недель до первой дозы.
6. Непрерывное (более 1 недели) применение кортикостероидов (эквивалентно >10 мг/день преднизона) в течение 30 дней до скрининга, за исключением заместительной гормональной терапии и местного применения, например, ингаляционного или глазного лечения.
7. В анамнезе иммунодефицит или аутоиммунные заболевания (например, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, рассеянный склероз).
8. Текущее или предполагаемое применение модифицирующих заболевание противоревматических препаратов (например, азатиоприна, циклофосфамида, циклоспорина, метотрексата) и биологических агентов (например, инфликсимаба, адалимумаба, этанерцепта).
9. Непрерывный (более 1 недели) прием иммунодепрессантов (например, циклоспорина, такролимуса, азатиоприна, 6-меркаптопурина и антилимфоцитарного глобулина) в течение 30 дней до скрининга.
10. История трансплантации паренхиматозных органов или костного мозга.
11. Прошлые или текущие злокачественные новообразования, за исключением адекватно пролеченной и полностью излеченной протоковой карциномы молочной железы in situ, базальноклеточной карциномы кожи, поверхностных опухолей мочевого пузыря или любых других злокачественных новообразований, излеченных более чем за 5 лет до включения в исследование.
12. Метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит (менингеальные метастазы).
13. Клинически значимый или рецидивирующий плевральный, перитонеальный или перикардиальный выпот, требующий частого дренирования.
14. Неконтролируемые тяжелые инфекции (нежелательные явления >2 степени по NCI-CTCAE, версия 5.0).
15. ВИЧ-инфекция или носительство сифилиса в анамнезе.

16. Активная инфекция (например, острая бактериальная инфекция, туберкулез, активный сифилис, активная фаза инфекции, вызванной вирусом опоясывающего герпеса, активный гепатит В или С и т. д.).

    ① Активный гепатит С определяется как: положительный результат на антитела к гепатиту С и положительный результат на РНК ВГС.

    ② Активная ВИЧ-инфекция определяется как: положительный результат на антитела к ВИЧ.

    ③ Активный гепатит B определяется как: титр HBV ≥ 2000 МЕ/мл (за исключением субъектов, которые получали лечение против HBV в течение как минимум 14 дней до первой дозы и согласились продолжать противовирусную терапию в течение периода исследования).

17. Тяжелая аллергия в анамнезе, атопические заболевания в анамнезе или аллергическая конституция, если имеется какой-либо из них.
18. В анамнезе тяжелая или множественная гиперчувствительность к лекарствам или фармацевтическим препаратам.

19. Тяжелая местная или системная реакция на вакцины в анамнезе, определяемая как:

    1. Местная реакция: обширное уплотненное покраснение и отек, охватывающий большую часть руки, не исчезнувший в течение 72 часов.
    2. Системная реакция: лихорадка ≥ 39,5°C в течение 48 часов. бронхоспазм. отек гортани. обморок. судороги или энцефалопатия в течение 72 часов.
20. Тяжелые нарушения функции других органов или заболевания сердца и легких.
21. В анамнезе определенные неврологические или психиатрические расстройства, включая эпилепсию или деменцию.
22. История злоупотребления наркотиками или алкоголизма.
23. Беременные или кормящие женщины, или женщины детородного возраста с положительным тестом крови на беременность, или пациентки и их партнеры детородного возраста, не желающие использовать эффективную контрацепцию во время клинического исследования и в течение 6 мес после окончания лечения.
24. Пациенты, которых исследователь счел непригодными для участия в этом клиническом исследовании.