Variabilita aktivity sulfotransferázy u lidí: přístup ke zlepšení prediktivní odezvy na léky Část II: Analýza interindividuálních variací u pacientů s hypertenzí

Současné přístupy k personalizaci léčby hypertenze se zaměřují především na genomové sekvence a několik nedávných studií poskytlo pohled na genetickou regulaci hypertenze. Samotné genomové sekvence však neberou v úvahu faktory prostředí a životního stylu, které také přispívají k hypertenzi a dalším běžným a komplexním kardiovaskulárním a renálním onemocněním. (Kotchen et al. 2016) Oblast hypertenze potřebuje klinicky aplikovatelné fenotypizační metody umožňující usuzovat na patofyziologii a očekávanou odpověď na léčbu.

SULT jsou na křižovatce metabolických drah katecholaminů, léků včetně antihypertenziv a různých environmentálních xenobiotik. Kromě toho SULT vykazuje širokou interindividuální variabilitu způsobenou etnicky distribuovanými genetickými variacemi (SNP a CNV), regulací nukleárními receptory, dostupností PAPS a inhibicí různými léky a sloučeninami životního prostředí. (Marto a kol. 2017) Předpokládáme, že sulfonace se u pacientů s hypertenzí liší a fenotypy s nízkou sulfonací by mohly souviset s nedostatečnou inaktivací katecholaminů, ovlivňujících patofyziologii hypertenze. Předpokládáme také, že sulfonační fenotyp jedince by mohl určovat odpověď na určitá antihypertenziva, ať už proto, že jsou substráty SULT, inhibitory SULT nebo protože interferují s aktivitou katecholaminů (adrenergní blokátory).

V naší současné studii budeme studovat interindividuální variace sulfokonjugace u pacientů s hypertenzí. Budeme kvantifikovat aktivitu SULT pomocí indexu sulfonace, který jsme dříve popsali (Marto et al. nepublikováno), vytvořeného pomocí hmotnostní spektrometrie močových metabolitů paracetamolu, našeho substrátu sondy. Budeme hledat souvislosti mezi charakteristikami pacientů a sulfonačním fenotypem a rozdíly v aktivitě SULT v podskupinách pacientů definovaných podle souběžných komorbidit a terapeutického režimu.

Očekáváme, že najdeme jedince na extrémech sulfonačního fenotypu (vysoké a nízké sulfonátory), přičemž nízké sulfonátory mají závažnější formy hypertenze, vyžadující vyšší počet antihypertenziv. (Williams a kol. 2018) Pokud se potvrdí, léčba hypertenze u této subpopulace pacientů by mohla zahrnovat indukci aktivity SULT nebo vyvarování se inhibitorů SULT.

V souladu s tím je naším cílem prozkoumat klinický význam variace aktivity SULT u pacientů s hypertenzí jako determinant krevního tlaku a lékové odpovědi.

Jedná se o explorativní, otevřenou, nerandomizovanou klinickou studii, která trvá 6 měsíců a má posoudit interindividuální variace aktivity SULT u pacientů s arteriální hypertenzí. Subjekty musí být souhlasící dospělí s diagnózou arteriální hypertenze, kteří splňují kritéria pro zařazení a vyloučení uvedená níže. Pacienti budou vyšetřeni při návštěvě 1, a pokud splní kritéria pro zařazení/vyloučení, bude jim poskytnuta intervence při návštěvě 2. Budou odebrány výchozí vzorky krve a moči.

Při návštěvě 2 dostanou vyhovující subjekty tabletu obsahující 1 gram paracetamolu a 2 hodiny po podání jim budou odebrány vzorky krve a moči. Subjekty přijdou během studia na 3 návštěvy. Návštěvy 1 a 2 musí proběhnout v rozmezí 0 až 7 dnů od sebe a návštěva 3 bude naplánována čtyři týdny (± 3 dny) po návštěvě 2.

Studijní návštěvy 1 a 2 se uskuteční v nemocnici da Luz v Lisabonu v Portugalsku a studijní návštěva 3 bude následovat po telefonickém kontaktu.

Studijní populace bude zahrnovat dospělé pacienty s arteriální hypertenzí, kteří budou rekrutováni z interní kliniky a ambulantní kliniky v nemocnici da Luz. Nábor bude pokračovat, dokud nebude zahrnuto 73 pacientů.

Paracetamol a jeho metabolity budou kvantifikovány ve vzorcích plazmy a moči pomocí kapalinové chromatografie a hmotnostní spektrometrie.