Variabilité de l'activité de la sulfotransférase chez l'homme : une approche pour améliorer la réponse prédictive aux médicaments Partie II : Analyse de la variation interindividuelle chez les patients hypertendus

Les approches actuelles de personnalisation du traitement de l'hypertension se concentrent principalement sur les séquences du génome et plusieurs études récentes ont fourni un aperçu de la régulation génétique de l'hypertension. Cependant, les séquences du génome ne tiennent pas compte à elles seules des facteurs environnementaux et du mode de vie qui contribuent également à l’hypertension et à d’autres maladies cardiovasculaires et rénales courantes et complexes. (Kotchen et al. 2016) Le domaine de l'hypertension nécessite des méthodes de phénotypage cliniquement applicables permettant de tirer des conclusions sur la physiopathologie et la réponse attendue au traitement.

Les SULT sont au carrefour des voies métaboliques des catécholamines, des médicaments dont les antihypertenseurs et de divers xénobiotiques environnementaux. De plus, les SULT présentent une grande variabilité interindividuelle, expliquée par la variation génétique distribuée sur le plan ethnique (SNP et CNV), la régulation par les récepteurs nucléaires, la disponibilité des PAPS et l'inhibition par divers médicaments et composés environnementaux. (Marto et coll. 2017) Nous émettons l'hypothèse que la sulfonation varie selon les sujets hypertendus et que les phénotypes de sulfonation faible pourraient être liés à une inactivation déficiente des catécholamines, influençant la physiopathologie de l'hypertension. Nous prévoyons également que le phénotype de sulfonation d'un individu pourrait déterminer la réponse à certains médicaments antihypertenseurs, que ce soit parce qu'ils sont des substrats du SULT, des inhibiteurs du SULT ou parce qu'ils interfèrent avec l'activité des catécholamines (bloquants adrénergiques).

Dans notre étude actuelle, nous étudierons la variation interindividuelle de la sulfoconjugaison chez les patients souffrant d'hypertension. Nous quantifierons l'activité SULT en utilisant l'indice de sulfonation que nous avons décrit précédemment (Marto et al. non publié), construit avec la spectrométrie de masse des métabolites urinaires du paracétamol, notre substrat de sonde. Nous rechercherons des associations entre les caractéristiques des patients et le phénotype de sulfonation et les différences d'activité SULT dans des sous-groupes de patients, définis en fonction des comorbidités concomitantes et du régime thérapeutique.

Nous nous attendons à trouver des individus aux extrêmes du phénotype de sulfonation (sulfonateurs élevés et faibles), les sulfonateurs faibles présentant des formes d'hypertension plus graves, nécessitant un nombre plus élevé de médicaments antihypertenseurs. (Williams et coll. 2018) Si elle est confirmée, la prise en charge de l'hypertension dans cette sous-population de patients pourrait inclure l'induction de l'activité SULT ou l'évitement des inhibiteurs de SULT.

En conséquence, notre objectif est d'explorer la signification clinique de la variation de l'activité SULT chez les patients hypertendus, en tant que déterminant émergent de la pression artérielle et de la réponse aux médicaments.

Il s'agit d'un essai clinique exploratoire, ouvert et non randomisé, s'étalant sur une période de 6 mois, visant à évaluer la variation interindividuelle de l'activité SULT chez les patients souffrant d'hypertension artérielle. Les sujets doivent être des adultes consentants avec un diagnostic d'hypertension artérielle, qui respectent les critères d'inclusion et d'exclusion énumérés ci-dessous. Les patients seront dépistés lors de la visite 1, et s'ils répondent aux critères d'inclusion/exclusion, ils recevront l'intervention lors de la visite 2. Des échantillons de sang et d'urine de base seront collectés.

Lors de la visite 2, les sujets conformes recevront un comprimé contenant 1 gramme de paracétamol et des échantillons de sang et d'urine seront prélevés 2 heures après l'administration. Les sujets viendront pour 3 visites au cours de l'étude. Les visites 1 et 2 doivent avoir lieu à un intervalle de 0 à 7 jours l'une de l'autre et la visite 3 sera programmée quatre semaines (± 3 jours) après la visite 2.

Les visites d'étude 1 et 2 auront lieu à l'hôpital da Luz à Lisbonne, au Portugal, et la visite d'étude 3 suivra par contact téléphonique.

La population étudiée comprendra des patients adultes souffrant d'hypertension artérielle qui seront recrutés dans la clinique de médecine interne et ambulatoire de l'hôpital da Luz. Le recrutement se poursuivra jusqu'à ce que 73 patients soient inclus.

Le paracétamol et ses métabolites seront quantifiés dans des échantillons de plasma et d'urine par spectrométrie de masse par chromatographie liquide.