Variabilidad de la actividad de las sulfotransferasas en humanos: un enfoque para mejorar la respuesta predictiva a los fármacos Parte II: Análisis de la variación interindividual en pacientes hipertensos
Un estudio clínico abierto, unicéntrico, no aleatorizado en pacientes hipertensos, con intervención, durante un período de 5 semanas. Después del consentimiento informado por escrito, los sujetos se someterán a evaluaciones de detección, que incluyen muestras de sangre y orina (Visita 1). Después de la visita 1, los sujetos que cumplan con los criterios de selección ingresarán a un período de preinclusión en el que recibirán una tableta de 1 g de paracetamol y recolectarán muestras de sangre y orina 2 horas después (visita 2). Se realizará una visita final para evaluación de seguridad en la semana 5 (visita 3).
Se utilizarán muestras de sangre y orina para cuantificar el paracetamol y sus metabolitos.
Descripción general del estudio
Descripción detallada
Los enfoques actuales para la personalización del tratamiento de la hipertensión se centran principalmente en secuencias del genoma y varios estudios recientes han proporcionado información sobre la regulación genética de la hipertensión. Sin embargo, las secuencias del genoma por sí solas no tienen en cuenta los factores ambientales y de estilo de vida que también contribuyen a la hipertensión y otras enfermedades cardiovasculares y renales comunes y complejas. (Kotchen et al. 2016) El campo de la hipertensión necesita métodos de fenotipado clínicamente aplicables que permitan inferencias sobre la fisiopatología y la respuesta esperada al tratamiento.
SULT se encuentra en el cruce de vías metabólicas de catecolaminas, fármacos que incluyen antihipertensivos y diversos xenobióticos ambientales. Además, los SULT muestran una amplia variabilidad interindividual, explicada por la variación genética distribuida étnicamente (SNP y CNV), la regulación por receptores nucleares, la disponibilidad de PAPS y la inhibición por diversos fármacos y compuestos ambientales. (Marto et al. 2017) Presumimos que la sulfonación varía entre sujetos hipertensos y los fenotipos de sulfonación baja podrían estar relacionados con una inactivación deficiente de las catecolaminas, lo que influye en la fisiopatología de la hipertensión. También anticipamos que el fenotipo de sulfonación de un individuo podría determinar la respuesta a ciertos fármacos antihipertensivos, ya sea porque son sustratos de SULT, inhibidores de SULT o porque interfieren con la actividad de las catecolaminas (bloqueadores adrenérgicos).
En nuestro estudio actual, estudiaremos la variación interindividual de la sulfoconjugación en pacientes con hipertensión. Cuantificaremos la actividad SULT utilizando el índice de sulfonación que describimos previamente (Marto et al. no publicado), construido con los metabolitos urinarios de espectrometría de masas del paracetamol, nuestro sustrato sonda. Buscaremos asociaciones entre las características de los pacientes y el fenotipo de sulfonación y diferencias en la actividad SULT en subgrupos de pacientes, definidos según comorbilidades concurrentes y régimen terapéutico.
Esperamos encontrar individuos en los extremos del fenotipo de sulfonación (sulfonadores altos y bajos), y los sulfonadores bajos tendrán formas más graves de hipertensión, que requerirán una mayor cantidad de medicamentos antihipertensivos. (Williams et al. 2018) Si se confirma, el tratamiento de la hipertensión en esta subpoblación de pacientes podría incluir la inducción de la actividad SULT o la evitación de inhibidores de SULT.
En consecuencia, nuestro propósito es explorar la importancia clínica de la variación de la actividad SULT en pacientes hipertensos, como un determinante emergente de la presión arterial y la respuesta a los fármacos.
Este es un ensayo clínico exploratorio, abierto y no aleatorizado, que abarca un período de 6 meses, para evaluar la variación interindividual de la actividad SULT en pacientes con hipertensión arterial. Los sujetos deben ser adultos que den su consentimiento con un diagnóstico de hipertensión arterial, que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión que se enumeran a continuación. Los pacientes serán evaluados en la visita 1 y, si cumplen con los criterios de inclusión/exclusión, recibirán la intervención en la visita 2. Se recolectarán muestras iniciales de sangre y orina.
En la visita 2, los sujetos que cumplan recibirán una tableta que contiene 1 gramo de paracetamol y se les extraerán muestras de sangre y orina 2 horas después de la administración. Los sujetos realizarán 3 visitas durante el estudio. Las visitas 1 y 2 deben realizarse con una diferencia de 0 a 7 días entre sí y la visita 3 se programará cuatro semanas (± 3 días) después de la visita 2.
Las visitas de estudio 1 y 2 se llevarán a cabo en el Hospital da Luz en Lisboa, Portugal, y la visita de estudio 3 se realizará mediante contacto telefónico.
La población de estudio incluirá pacientes adultos con hipertensión arterial que serán reclutados en la clínica ambulatoria y hospitalaria de Medicina Interna del Hospital da Luz. El reclutamiento continuará hasta que se incluyan 73 pacientes.
El paracetamol y sus metabolitos se cuantificarán en muestras de plasma y orina mediante espectrometría de masas por cromatografía líquida.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Lisboa, Portugal, 1500-650
- Hospital da Luz
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Informado de la naturaleza del estudio y dando su consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier evaluación del estudio,
- Capaz de comprender y comunicarse eficazmente con el personal del estudio,
- Pacientes masculinos o femeninos no gestantes, no lactantes mayores de 18 años,
Un diagnóstico de hipertensión definido como:
- Uso de fármacos antihipertensivos y dosis estable durante al menos 2 semanas antes de la inclusión,
- En pacientes no tratados: valores de presión arterial sistólica en el consultorio >= 140 mmHg y/o valores de presión arterial diastólica >= 90 mmHg, (Williams et al. 2018)
- No tiene contraindicaciones 1 g de paracetamol oral.
Criterios de exclusión:
- Hipersensibilidad o reacción idiosincrásica al paracetamol.
- Consumo de paracetamol en los últimos siete días antes de la Visita 2,
- Ingesta de medicamentos antiinflamatorios no esteroides,
- Embarazo o lactancia,
- IMC <18 kg/m2,
- Antecedentes de enfermedad hepática clínicamente significativa o lesión hepática indicada por enzimas hepáticas anormales como ALT, GGT o bilirrubina sérica (cualquier parámetro no puede exceder 2 veces el límite superior de lo normal),
- Enfermedad actual, grave, progresiva o incontrolada que, a juicio del investigador, hace que el paciente no sea apto para el estudio.
- Empleados del Hospital da Luz, empleados de NMS|FCM, estudiantes de medicina de NMS|FCM y trabajadores u otras personas con dependencia directa del IP o del patrocinador,
- Participación en un estudio clínico de cualquier producto en investigación 1 mes antes de la visita 1 o durante el estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Otro: Un solo brazo
En la visita 2, los sujetos que cumplan recibirán una tableta que contiene 1 gramo de paracetamol y se les extraerán muestras de sangre y orina 2 horas después de la administración.
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En la visita 2, los sujetos que cumplan recibirán una tableta que contiene 1 gramo de paracetamol y se les extraerán muestras de sangre y orina 2 horas después de la administración.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Medida de resultado primaria
Periodo de tiempo: 6 meses
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Coeficiente de variación del índice de sulfonación de paracetamol (PSI), una relación entre las concentraciones plasmáticas medidas de sulfato de paracetamol (PS) y PS+ glucurónido de paracetamol (PG) + paracetamol (P)
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6 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Medidas de resultado secundarias
Periodo de tiempo: 6 meses
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Relación entre PSI y características del sujeto (sexo, edad, IMC, tabaquismo, consumo de cafeína, consumo de alcohol, uso de anticonceptivos orales) Diferencias en PSI entre grupos de pacientes con comorbilidades específicas (diabetes mellitus tipo 2, apnea obstructiva del sueño, insuficiencia cardíaca, fibrilación) Diferencias en PSI entre grupos de pacientes con regímenes de medicamentos antihipertensivos definidos (régimen basado en betabloqueantes y régimen basado en inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona) Influencia del tratamiento con furosemida en el PSI
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6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Natália Marto, MD, Hospital da Luz
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- HL_001_2019 v1
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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