Variabilità dell'attività della sulfotransferasi negli esseri umani: un approccio per migliorare la risposta predittiva ai farmaci Parte II: Analisi della variazione interindividuale nei pazienti ipertesi

Gli attuali approcci alla personalizzazione del trattamento dell’ipertensione si concentrano principalmente sulle sequenze del genoma e diversi studi recenti hanno fornito informazioni sulla regolazione genetica dell’ipertensione. Le sequenze del genoma da sole, tuttavia, non tengono conto dei fattori ambientali e dello stile di vita che contribuiscono anche all’ipertensione e ad altre malattie cardiovascolari e renali comuni e complesse. (Kotchen et al. 2016) Il campo dell'ipertensione necessita di metodi di fenotipizzazione clinicamente applicabili che consentano di fare inferenze sulla fisiopatologia e sulla risposta terapeutica prevista.

I SULT sono al crocevia delle vie metaboliche delle catecolamine, dei farmaci tra cui gli antipertensivi e di diversi xenobiotici ambientali. Inoltre, i SULT mostrano un'ampia variabilità interindividuale, spiegata dalla variazione genetica distribuita etnicamente (SNP e CNV), dalla regolazione da parte dei recettori nucleari, dalla disponibilità di PAPS e dall'inibizione da parte di vari farmaci e composti ambientali. (Marto et al. 2017) Ipotizziamo che la solfonazione vari tra i soggetti ipertesi e che i fenotipi a bassa solfonazione potrebbero essere correlati alla carente inattivazione delle catecolamine, influenzando la fisiopatologia dell'ipertensione. Prevediamo inoltre che il fenotipo di solfonazione di un individuo possa determinare la risposta a determinati farmaci antipertensivi, sia perché sono substrati del SULT, inibitori del SULT o perché interferiscono con l'attività delle catecolamine (bloccanti adrenergici).

Nel nostro studio attuale, studieremo la variazione interindividuale della sulfoconiugazione nei pazienti con ipertensione. Quantificheremo l'attività SULT utilizzando l'indice di solfonazione che abbiamo precedentemente descritto (Marto et al. non pubblicato), costruito con la spettrometria di massa dei metaboliti urinari del paracetamolo, il nostro substrato sonda. Cercheremo associazioni tra le caratteristiche dei pazienti e il fenotipo della solfonazione e differenze nell'attività SULT in sottogruppi di pazienti, definiti in base alle comorbilità concomitanti e al regime terapeutico.

Ci aspettiamo di trovare individui agli estremi del fenotipo di solfonazione (solfonatori alti e bassi), con solfonatori bassi che presentano forme più gravi di ipertensione, che richiedono un numero maggiore di farmaci antipertensivi. (Williams et al. 2018) Se confermata, la gestione dell'ipertensione in questa sottopopolazione di pazienti potrebbe includere l'induzione dell'attività SULT o l'evitamento degli inibitori SULT.

Di conseguenza, il nostro scopo è esplorare il significato clinico della variazione dell'attività SULT nei pazienti ipertesi, come determinante emergente della pressione sanguigna e della risposta ai farmaci.

Si tratta di uno studio clinico esplorativo, in aperto, non randomizzato, che si estende su un periodo di 6 mesi, per valutare la variazione interindividuale dell'attività SULT in pazienti con ipertensione arteriosa. I soggetti devono essere adulti consenzienti con diagnosi di ipertensione arteriosa, che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione elencati di seguito. I pazienti verranno sottoposti a screening alla visita 1 e, se soddisfano i criteri di inclusione/esclusione, riceveranno l'intervento alla visita 2. Verranno raccolti campioni di sangue e urina al basale.

Alla visita 2, i soggetti aderenti riceveranno una compressa contenente 1 grammo di paracetamolo e verranno raccolti campioni di sangue e urina 2 ore dopo la somministrazione. I soggetti verranno per 3 visite durante lo studio. Le visite 1 e 2 devono avvenire entro un intervallo compreso tra 0 e 7 giorni l'una dall'altra e la visita 3 sarà programmata quattro settimane (± 3 giorni) dopo la visita 2.

Le visite di studio 1 e 2 si svolgeranno presso l'Hospital da Luz a Lisbona, Portogallo, e la visita di studio 3 seguirà tramite contatto telefonico.

La popolazione dello studio includerà pazienti adulti con ipertensione arteriosa che verranno reclutati dalla clinica ospedaliera e ambulatoriale di Medicina Interna dell'Ospedale da Luz. Il reclutamento continuerà fino a quando non saranno inclusi 73 pazienti.

Il paracetamolo e i suoi metaboliti saranno quantificati nei campioni di plasma e urina utilizzando la spettrometria di massa con cromatografia liquida.