Variabilitet av sulfotransferaseaktivitet hos mennesker: en tilnærming til å forbedre prediktiv legemiddelrespons Del II: Analyse av interindividuell variasjon hos hypertensive pasienter

Nåværende tilnærminger til personalisering av hypertensjonsbehandling fokuserer først og fremst på genomsekvenser, og flere nyere studier har gitt innsikt i den genetiske reguleringen av hypertensjon. Genomsekvenser alene tar imidlertid ikke hensyn til miljø- og livsstilsfaktorer som også bidrar til hypertensjon og andre vanlige og komplekse kardiovaskulære og nyresykdommer. (Kotchen et al. 2016) Hypertensjonsfeltet trenger klinisk anvendelige fenotypingsmetoder som tillater slutninger om patofysiologi og forventet behandlingsrespons.

SULT er i krysset mellom metabolske veier for katekolaminer, medisiner inkludert antihypertensiva og diverse miljøfremmede midler. Videre viser SULT bred interindividuell variasjon, som skyldes etnisk distribuert genetisk variasjon (SNP og CNV), regulering av kjernefysiske reseptorer, PAPS-tilgjengelighet og hemming av ulike medisiner og miljøforbindelser.(Marto et al. 2017) Vi antar at sulfonering varierer mellom hypertensive individer og lav sulfoneringsfenotyper kan være relatert til mangelfull inaktivering av katekolaminer, noe som påvirker patofysiologien til hypertensjon. Vi forventer også at sulfoneringsfenotypen til et individ kan bestemme respons på visse antihypertensive legemidler, enten fordi de er substrater for SULT, hemmere av SULT eller fordi de forstyrrer katekolaminaktivitet (adrenerge blokkere).

I vår nåværende studie vil vi studere den interindividuelle variasjonen av sulfokonjugering hos pasienter med hypertensjon. Vi vil kvantifisere SULT-aktivitet ved å bruke sulfoneringsindeksen vi tidligere har beskrevet (Marto et al. upublisert), bygget med massespektrometriens urinmetabolitter av paracetamol, vårt probesubstrat. Vi vil se etter assosiasjoner mellom pasientenes egenskaper og sulfoneringsfenotype og etter forskjeller i SULT-aktivitet i undergrupper av pasienter, definert i henhold til samtidige komorbiditeter og terapeutisk regime.

Vi forventer å finne individer i ytterpunktene av sulfoneringsfenotypen (høy og lav sulfonatorer), med lav sulfonatorer som har mer alvorlige former for hypertensjon, som krever et høyere antall antihypertensiva.(Williams et al. 2018) Hvis bekreftet, kan behandling av hypertensjon i denne underpopulasjonen av pasienter inkludere induksjon av SULT-aktivitet eller unngåelse av SULT-hemmere.

Følgelig er formålet vårt å utforske den kliniske betydningen av variasjonen av SULT-aktivitet hos hypertensive pasienter, som en fremvoksende blodtrykks- og medikamentresponsdeterminant.

Dette er en utforskende, åpen, ikke-randomisert klinisk studie, som strekker seg over en 6-måneders periode, for å vurdere interindividuell variasjon av SULT-aktivitet hos pasienter med arteriell hypertensjon. Forsøkspersonene må være samtykkende voksne med diagnosen arteriell hypertensjon, som overholder inklusjons- og eksklusjonskriteriene som er oppført nedenfor. Pasienter vil bli screenet ved besøk 1, og dersom de oppfyller inklusjons-/eksklusjonskriteriene vil de motta intervensjonen ved besøk 2. Baseline blod- og urinprøver vil bli samlet inn.

Ved besøk 2 vil de som følger dem motta en tablett som inneholder 1 gram paracetamol og få tatt blod- og urinprøver 2 timer etter administrering. Forsøkspersonene vil komme på 3 besøk i løpet av studiet. Besøk 1 og 2 må finne sted innen 0 til 7 dager etter hverandre, og besøk 3 vil bli planlagt fire uker (± 3 dager) etter besøk 2.

Studiebesøk 1 og 2 vil finne sted ved Hospital da Luz i Lisboa, Portugal, og studiebesøk 3 vil følge gjennom telefonkontakt.

Studiepopulasjonen vil inkludere voksne pasienter med arteriell hypertensjon som vil bli rekruttert fra internmedisinsk poliklinikk og poliklinikk ved Hospital da Luz. Rekrutteringen fortsetter til 73 pasienter er inkludert.

Paracetamol og dets metabolitter vil kvantifiseres i plasma- og urinprøver ved bruk av væskekromatografi massespektrometri.