Вариабельность активности сульфотрансферазы у людей: подход к улучшению прогнозируемого ответа на лекарственные средства. Часть II: Анализ индивидуальных различий у пациентов с гипертонической болезнью.

Современные подходы к персонализации лечения гипертонии сосредоточены в первую очередь на последовательностях генома, и несколько недавних исследований предоставили информацию о генетической регуляции гипертонии. Однако сами по себе последовательности генома не учитывают факторы окружающей среды и образа жизни, которые также способствуют гипертонии и другим распространенным и сложным сердечно-сосудистым и почечным заболеваниям. (Котчен и др., 2016) В области гипертонии необходимы клинически применимые методы фенотипирования, позволяющие сделать выводы о патофизиологии и ожидаемом ответе на лечение.

СУЛТ находятся на перекрестке метаболических путей катехоламинов, лекарств, включая антигипертензивные средства, и различных ксенобиотиков из окружающей среды. Более того, SULT демонстрирует широкую межиндивидуальную изменчивость, что объясняется этнически распределенными генетическими вариациями (SNP и CNV), регуляцией ядерных рецепторов, наличием PAPS и ингибированием различными лекарствами и соединениями окружающей среды. (Марто и др. 2017) Мы предполагаем, что сульфирование варьируется у разных пациентов с гипертонией, а фенотипы с низким уровнем сульфирования могут быть связаны с недостаточной инактивацией катехоламинов, влияя на патофизиологию гипертонии. Мы также ожидаем, что фенотип сульфирования у человека может определять реакцию на определенные антигипертензивные препараты, будь то потому, что они являются субстратами SULT, ингибиторами SULT или потому, что они мешают активности катехоламинов (адренергические блокаторы).

В нашем текущем исследовании мы будем изучать межиндивидуальные вариации сульфоконъюгации у пациентов с гипертонией. Мы будем количественно оценивать активность SULT, используя индекс сульфирования, который мы описали ранее (Марто и др., неопубликовано), построенный с помощью масс-спектрометрии мочевых метаболитов парацетамола, нашего субстрата зонда. Мы будем искать связи между характеристиками пациентов и фенотипом сульфирования, а также различия в активности SULT в подгруппах пациентов, определенных в соответствии с сопутствующими сопутствующими заболеваниями и схемой лечения.

Мы ожидаем найти людей с крайними проявлениями фенотипа сульфирования (высокие и низкие сульфонаторы), с низкими сульфонаторами, имеющими более тяжелые формы гипертонии, требующие большего количества антигипертензивных препаратов. (Уильямс) и др. 2018) В случае подтверждения лечение гипертонии в этой субпопуляции пациентов может включать индукцию активности SULT или отказ от ингибиторов SULT.

Соответственно, наша цель — изучить клиническое значение изменений активности SULT у пациентов с гипертонической болезнью как фактора, определяющего кровяное давление и реакцию на лекарственные средства.

Это исследовательское открытое нерандомизированное клиническое исследование, продолжающееся в течение 6 месяцев, с целью оценить межиндивидуальные вариации активности SULT у пациентов с артериальной гипертензией. Субъектами должны быть взрослые люди, согласившиеся на участие в исследовании, с диагнозом артериальная гипертензия, соответствующие критериям включения и исключения, перечисленным ниже. Пациенты будут проверены при первом визите, и, если они соответствуют критериям включения/исключения, им будет проведено вмешательство при втором визите. Будут собраны исходные образцы крови и мочи.

При втором посещении субъекты, соответствующие требованиям, получат таблетку, содержащую 1 грамм парацетамола, и через 2 часа после приема будут собраны образцы крови и мочи. Во время исследования испытуемые придут на 3 визита. Визиты 1 и 2 должны произойти с интервалом от 0 до 7 дней друг от друга, а визит 3 будет запланирован через четыре недели (± 3 дня) после визита 2.

Учебные визиты 1 и 2 пройдут в больнице да Луш в Лиссабоне, Португалия, а третий учебный визит состоится по телефону.

В состав исследуемой популяции войдут взрослые пациенты с артериальной гипертензией, которые будут набраны из стационарной и амбулаторной клиники внутренних болезней больницы Hospital da Luz. Набор будет продолжаться до тех пор, пока не будет включено 73 пациента.

Парацетамол и его метаболиты будут количественно определены в образцах плазмы и мочи с использованием жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии.