Zmienność aktywności sulfotransferazy u ludzi: podejście do poprawy przewidywanej odpowiedzi na lek Część II: Analiza zmienności międzyosobniczej u pacjentów z nadciśnieniem

Obecne podejścia do personalizacji leczenia nadciśnienia tętniczego skupiają się przede wszystkim na sekwencjach genomu, a kilka niedawnych badań dostarczyło wiedzy na temat genetycznej regulacji nadciśnienia. Same sekwencje genomu nie uwzględniają jednak czynników środowiskowych i stylu życia, które również przyczyniają się do nadciśnienia oraz innych powszechnych i złożonych chorób układu krążenia i nerek. (Kotchen i wsp. 2016) W dziedzinie nadciśnienia tętniczego potrzebne są klinicznie stosowane metody fenotypowania umożliwiające wnioskowanie na temat patofizjologii i oczekiwanej odpowiedzi na leczenie.

SULT znajdują się na skrzyżowaniu szlaków metabolicznych katecholamin, leków, w tym leków przeciwnadciśnieniowych i różnorodnych ksenobiotyków środowiskowych. Co więcej, SULT wykazuje dużą zmienność międzyosobniczą, wynikającą z etnicznie rozproszonej zmienności genetycznej (SNP i CNV), regulacji przez receptory jądrowe, dostępności PAPS i hamowania przez różne leki i związki środowiskowe.(Marto i in. 2017) Postawiliśmy hipotezę, że sulfonowanie różni się u poszczególnych osób z nadciśnieniem, a fenotypy o niskim sulfonowaniu mogą być związane z niedoborem inaktywacji katecholamin, wpływającym na patofizjologię nadciśnienia. Przewidujemy również, że fenotyp sulfonowania u danej osoby może determinować odpowiedź na niektóre leki przeciwnadciśnieniowe, czy to dlatego, że są one substratami SULT, inhibitorami SULT, czy dlatego, że zakłócają aktywność katecholamin (blokery adrenergiczne).

W naszym obecnym badaniu będziemy badać międzyosobniczą zmienność sulfokoniugacji u pacjentów z nadciśnieniem. Aktywność SULT określimy ilościowo, stosując opisany wcześniej wskaźnik sulfonowania (Marto i wsp. niepublikowany), zbudowany na podstawie spektrometrii mas metabolitów paracetamolu w moczu, naszego substratu sondującego. Będziemy szukać powiązań między charakterystyką pacjentów a fenotypem sulfonowania oraz różnic w aktywności SULT w podgrupach pacjentów, zdefiniowanych na podstawie współistniejących chorób współistniejących i schematu leczenia.

Spodziewamy się znaleźć osoby o skrajnym fenotypie sulfonowania (wysoki i niski poziom sulfonatorów), z niskimi sulfonatorami, u których występują cięższe formy nadciśnienia, wymagające większej liczby leków przeciwnadciśnieniowych.(Williams i in. 2018) Jeśli zostanie to potwierdzone, leczenie nadciśnienia w tej subpopulacji pacjentów może obejmować indukcję aktywności SULT lub unikanie inhibitorów SULT.

W związku z tym naszym celem jest zbadanie znaczenia klinicznego zmienności aktywności SULT u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, jako pojawiającej się determinanty ciśnienia krwi i odpowiedzi na lek.

Jest to eksploracyjne, otwarte, nierandomizowane badanie kliniczne, trwające przez okres 6 miesięcy, mające na celu ocenę międzyosobniczej zmienności aktywności SULT u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Uczestnikami muszą być wyrażający zgodę dorośli z rozpoznaniem nadciśnienia tętniczego, którzy spełniają kryteria włączenia i wyłączenia wymienione poniżej. Pacjenci zostaną poddani badaniu przesiewowemu podczas pierwszej wizyty i jeśli spełnią kryteria włączenia/wyłączenia, zostaną poddani interwencji podczas wizyty 2. Zostaną pobrane wyjściowe próbki krwi i moczu.

Podczas drugiej wizyty pacjenci, którzy zastosują się do zaleceń, otrzymają tabletkę zawierającą 1 gram paracetamolu, a 2 godziny po podaniu zostaną pobrane próbki krwi i moczu. Badani będą przychodzić na 3 wizyty w trakcie badania. Wizyty 1 i 2 muszą odbyć się w odstępie od 0 do 7 dni, a wizyta 3 zostanie wyznaczona cztery tygodnie (± 3 dni) po wizycie 2.

Wizyty studyjne 1 i 2 odbędą się w Hospital da Luz w Lizbonie w Portugalii, a wizyta studyjna 3 odbędzie się po kontakcie telefonicznym.

Badana populacja obejmie dorosłych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, którzy będą rekrutowani z kliniki chorób wewnętrznych i przychodni szpitalnej Hospital da Luz. Rekrutacja będzie kontynuowana do momentu zakwalifikowania 73 pacjentów.

Paracetamol i jego metabolity będą oznaczane ilościowo w próbkach osocza i moczu za pomocą spektrometrii masowej metodą chromatografii cieczowej.