Variabilidade da atividade da sulfotransferase em humanos: uma abordagem para melhorar a resposta preditiva aos medicamentos Parte II: Análise da variação interindividual em pacientes hipertensos
Um estudo clínico aberto, de centro único, não randomizado em pacientes hipertensos, com intervenção, durante um período de 5 semanas. Após consentimento informado por escrito, os sujeitos serão submetidos a avaliações de triagem, incluindo coleta de sangue e urina (Visita 1). Após a visita 1, os sujeitos que atenderem aos critérios de seleção entrarão em um período de rodagem onde receberão comprimido de paracetamol 1g e coletarão amostras de sangue e urina 2 horas depois (visita 2). Uma visita final para avaliação de segurança ocorrerá na semana 5 (visita 3).
Amostras de sangue e urina serão utilizadas para quantificar o paracetamol e seus metabólitos.
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
As abordagens atuais para a personalização do tratamento da hipertensão concentram-se principalmente nas sequências do genoma e vários estudos recentes forneceram informações sobre a regulação genética da hipertensão. As sequências do genoma por si só, no entanto, não levam em conta os fatores ambientais e de estilo de vida que também contribuem para a hipertensão e outras doenças cardiovasculares e renais comuns e complexas. (Kotchen et al. 2016) O campo da hipertensão necessita de métodos de fenotipagem clinicamente aplicáveis que permitam inferências sobre a fisiopatologia e a resposta esperada ao tratamento.
SULT estão na encruzilhada das vias metabólicas das catecolaminas, medicamentos, incluindo anti-hipertensivos e diversos xenobióticos ambientais. Além disso, o SULT apresenta ampla variabilidade interindividual, explicada pela variação genética etnicamente distribuída (SNPs e CNV), regulação por receptores nucleares, disponibilidade de PAPS e inibição por vários medicamentos e compostos ambientais.(Marto e outros. 2017) Nossa hipótese é que a sulfonação varia entre indivíduos hipertensos e os fenótipos de baixa sulfonação podem estar relacionados à inativação deficiente de catecolaminas, influenciando a fisiopatologia da hipertensão. Prevemos também que o fenótipo de sulfonação de um indivíduo pode determinar a resposta a certos medicamentos anti-hipertensivos, seja porque são substratos do SULT, inibidores do SULT ou porque interferem na atividade das catecolaminas (bloqueadores adrenérgicos).
Em nosso estudo atual, estudaremos a variação interindividual da sulfoconjugação em pacientes com hipertensão. Quantificaremos a atividade SULT usando o índice de sulfonação que descrevemos anteriormente (Marto et al. não publicado), construído com a espectrometria de massa dos metabólitos urinários do paracetamol, nosso substrato de sonda. Procuraremos associações entre as características dos pacientes e o fenótipo de sulfonação e diferenças na atividade SULT em subgrupos de pacientes, definidos de acordo com comorbidades concomitantes e regime terapêutico.
Esperamos encontrar indivíduos nos extremos do fenótipo de sulfonação (sulfonadores altos e baixos), com sulfonadores baixos apresentando formas mais graves de hipertensão, necessitando de maior número de medicamentos anti-hipertensivos.(Williams e outros. 2018) Se confirmado, o tratamento da hipertensão nesta subpopulação de pacientes poderia incluir a indução da atividade SULT ou evitar inibidores SULT.
Assim, nosso objetivo é explorar o significado clínico da variação da atividade SULT em pacientes hipertensos, como um determinante emergente da pressão arterial e da resposta medicamentosa.
Este é um ensaio clínico exploratório, aberto e não randomizado, abrangendo um período de 6 meses, para avaliar a variação interindividual da atividade SULT em pacientes com hipertensão arterial. Os sujeitos devem ser adultos consentidos com diagnóstico de hipertensão arterial, que cumpram os critérios de inclusão e exclusão listados abaixo. Os pacientes serão selecionados na visita 1 e, se atenderem aos critérios de inclusão/exclusão, receberão a intervenção na visita 2. Amostras basais de sangue e urina serão coletadas.
Na visita 2, os participantes receberão um comprimido contendo 1 grama de paracetamol e terão amostras de sangue e urina coletadas 2 horas após a administração. Os sujeitos virão para 3 visitas durante o estudo. As visitas 1 e 2 devem ocorrer com intervalo de 0 a 7 dias uma da outra e a visita 3 será agendada quatro semanas (± 3 dias) após a visita 2.
As visitas de estudo 1 e 2 decorrerão no Hospital da Luz em Lisboa, Portugal, e a visita de estudo 3 seguir-se-á através de contacto telefónico.
A população do estudo incluirá pacientes adultos com hipertensão arterial que serão recrutados na clínica de internamento e ambulatório de Medicina Interna do Hospital da Luz. O recrutamento continuará até que 73 pacientes sejam incluídos.
O paracetamol e seus metabólitos serão quantificados em amostras de plasma e urina por meio de espectrometria de massa por cromatografia líquida.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Lisboa, Portugal, 1500-650
- Hospital da Luz
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de inclusão:
- Informado sobre a natureza do estudo e dando consentimento informado por escrito antes de qualquer avaliação do estudo ser realizada,
- Capaz de compreender e comunicar-se eficazmente com o pessoal do estudo,
- Pacientes do sexo masculino ou feminino não grávidas e não lactantes com mais de 18 anos de idade,
Um diagnóstico de hipertensão definido como:
- Uso de medicamento(s) anti-hipertensivo(s) e dose estável por pelo menos 2 semanas antes da inclusão,
- Em pacientes não tratados: valores de pressão arterial sistólica de consultório >= 140 mmHg e/ou valores de pressão arterial diastólica >= 90 mmHg,(Williams et al. 2018)
- Não tem contraindicação para 1 g de paracetamol oral.
Critérios de exclusão:
- Hipersensibilidade ou reação idiossincrática ao paracetamol,
- Ingestão de paracetamol nos últimos sete dias antes da Visita 2,
- Ingestão de antiinflamatórios não esteróides,
- Gravidez ou amamentação,
- IMC <18 kg/m2,
- História de doença hepática clinicamente significativa ou lesão hepática, conforme indicado por enzimas hepáticas anormais, como ALT, GGT ou bilirrubina sérica (qualquer parâmetro único não pode exceder 2x o limite superior do normal),
- Doença grave progressiva ou não controlada atual que, na opinião do investigador, torna o paciente inadequado para o estudo,
- Colaboradores do Hospital da Luz, colaboradores do NMS|FCM, estudantes de medicina do NMS|FCM e trabalhadores ou outros que dependam diretamente do PI ou do patrocinador,
- Participação em um estudo clínico de qualquer produto experimental 1 mês antes da visita 1 ou durante o estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Outro: Braço Único
Na visita 2, os participantes receberão um comprimido contendo 1 grama de paracetamol e terão amostras de sangue e urina coletadas 2 horas após a administração.
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Na visita 2, os participantes receberão um comprimido contendo 1 grama de paracetamol e terão amostras de sangue e urina coletadas 2 horas após a administração.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Medida de Resultado Primário
Prazo: 6 meses
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Coeficiente de variação do índice de sulfonação do paracetamol (PSI), uma razão entre as concentrações plasmáticas medidas de sulfato de paracetamol (PS) e PS + glucoronídeo de paracetamol (PG) + paracetamol (P)
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6 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Medidas de resultados secundários
Prazo: 6 meses
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Relação entre PSI e características dos sujeitos (sexo, idade, IMC, tabagismo, consumo de cafeína, consumo de álcool, uso de anticoncepcionais orais) Diferenças no PSI entre grupos de pacientes com comorbidades específicas (diabetes mellitus tipo 2, apneia obstrutiva do sono, insuficiência cardíaca, atrial fibrilação) Diferenças no PSI entre grupos de pacientes em regimes de medicamentos anti-hipertensivos definidos (regime baseado em betabloqueadores e regime baseado em inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona regime) Influência do tratamento com furosemida no PSI
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6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Natália Marto, MD, Hospital da Luz
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- HL_001_2019 v1
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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