Sulfotransferaasiaktiivisuuden vaihtelevuus ihmisillä: lähestymistapa ennakoivan lääkevasteen parantamiseen Osa II: Yksilöiden välisen vaihtelun analyysi hypertensiivisissä potilaissa

Nykyiset lähestymistavat verenpainetaudin hoidon personointiin keskittyvät ensisijaisesti genomisekvenssiin, ja useat viimeaikaiset tutkimukset ovat antaneet oivalluksia verenpainetaudin geneettiseen säätelyyn. Genomisekvenssit eivät kuitenkaan yksinään ota huomioon ympäristö- ja elämäntapatekijöitä, jotka myös vaikuttavat verenpaineeseen ja muihin yleisiin ja monimutkaisiin sydän- ja verisuoni- ja munuaissairauksiin. (Kotchen ym. 2016) Verenpainetaudin ala tarvitsee kliinisesti sovellettavia fenotyypitysmenetelmiä, joiden avulla voidaan tehdä päätelmiä patofysiologiasta ja odotetusta hoitovasteesta.

SULT ovat katekoliamiinien, lääkkeiden, mukaan lukien verenpainetta alentavat lääkkeet, ja erilaisten ympäristön ksenobioottien aineenvaihduntareittien risteyksessä. Lisäksi SULT:ssa on laajaa yksilöiden välistä vaihtelua, mikä johtuu etnisesti jakautuneesta geneettisestä variaatiosta (SNP:t ja CNV), tumareseptorien säätelystä, PAPS:n saatavuudesta ja eri lääkkeiden ja ympäristöyhdisteiden aiheuttamasta inhibitiosta. (Marto) et ai. 2017) Oletamme, että sulfonoituminen vaihtelee verenpainepotilaiden välillä ja matalan sulfonaation fenotyypit voivat liittyä katekoliamiinien puutteelliseen inaktivoitumiseen, mikä vaikuttaa verenpainetaudin patofysiologiaan. Odotamme myös, että yksilön sulfonoitumisfenotyyppi voi määrittää vasteen tietyille verenpainelääkkeille, joko siksi, että ne ovat SULT:n substraatteja, SULT:n estäjiä tai koska ne häiritsevät katekoliamiiniaktiivisuutta (adrenergiset salpaajat).

Nykyisessä tutkimuksessamme tutkimme sulfokonjugaation yksilöiden välistä vaihtelua verenpainepotilailla. Määritämme SULT-aktiivisuuden käyttämällä aiemmin kuvaamaamme sulfonaatioindeksiä (Marto et al. julkaisematon), joka on rakennettu koetinsubstraattimme, parasetamolin, virtsan massaspektrometrian metaboliiteilla. Etsimme yhteyksiä potilaiden ominaisuuksien ja sulfonaatiofenotyypin välillä sekä eroja SULT-aktiivisuudessa potilasalaryhmissä, jotka on määritelty samanaikaisten sairauksien ja hoito-ohjelman mukaan.

Odotamme löytävämme yksilöitä sulfonaatiofenotyypin ääripäässä (korkeat ja alhaiset sulfonaattorit), joilla on matalat sulfonaattorit, joilla on vaikeampi verenpaineen muoto, joka vaatii suuremman määrän verenpainelääkkeitä. (Williams) et ai. 2018) Jos tämä varmistetaan, hypertension hoitoon tässä potilasryhmässä voi sisältyä SULT-aktiivisuuden indusointi tai SULT-estäjien välttäminen.

Näin ollen tavoitteenamme on tutkia SULT-aktiivisuuden vaihtelun kliinistä merkitystä hypertensiivisillä potilailla esiintulevana verenpaineen ja lääkevasteen määräävänä tekijänä.

Tämä on tutkiva, avoin, ei-satunnaistettu kliininen tutkimus, joka kattaa 6 kuukauden ajanjakson ja jonka tarkoituksena on arvioida SULT-aktiivisuuden yksilöiden välistä vaihtelua potilailla, joilla on hypertensio. Tutkittavien on oltava suostuvaisia ​​aikuisia, joilla on verenpainetauti ja jotka täyttävät alla luetellut sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit. Potilaat seulotaan käynnillä 1, ja jos he täyttävät sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit, he saavat interventiokäynnin 2. Veri- ja virtsanäytteet otetaan lähtötilanteessa.

Vierailulla 2 vaatimusten mukaiset koehenkilöt saavat tabletin, joka sisältää 1 gramman parasetamolia, ja heiltä otetaan veri- ja virtsanäytteet 2 tuntia annon jälkeen. Koehenkilöt tulevat 3 vierailulle tutkimuksen aikana. Käyntien 1 ja 2 on tapahduttava 0–7 päivän sisällä toisistaan, ja käynti 3 ajoitetaan neljän viikon (± 3 päivän) kuluttua käynnistä 2.

Opintokäynnit 1 ja 2 järjestetään Hospital da Luzissa Lissabonissa, Portugalissa, ja opintovierailu 3 suoritetaan puhelimitse.

Tutkimuspopulaatio sisältää aikuisia hypertensiopotilaita, jotka rekrytoidaan Hospital da Luzin sisätautien laitos- ja poliklinikalta. Rekrytointi jatkuu, kunnes mukaan otetaan 73 potilasta.

Parasetamoli ja sen metaboliitit määritetään plasma- ja virtsanäytteistä käyttämällä nestekromatografiamassaspektrometriaa.