Variabilitet af sulfotransferaseaktivitet hos mennesker: en tilgang til at forbedre prædiktiv lægemiddelrespons Del II: Analyse af interindividuel variation hos hypertensive patienter

Nuværende tilgange til personalisering af hypertensionsbehandling fokuserer primært på genomsekvenser, og flere nyere undersøgelser har givet indsigt i den genetiske regulering af hypertension. Genomsekvenser alene tager dog ikke højde for miljø- og livsstilsfaktorer, der også bidrager til hypertension og andre almindelige og komplekse hjerte-kar- og nyresygdomme. (Kotchen et al. 2016) Hypertensionsområdet har brug for klinisk anvendelige fænotypingsmetoder, der tillader slutninger om patofysiologi og forventet behandlingsrespons.

SULT er på krydsfeltet af metaboliske veje for katekolaminer, lægemidler, herunder antihypertensiva og diverse miljøfremmede midler. Ydermere viser SULT bred interindividuel variabilitet, der skyldes etnisk distribueret genetisk variation (SNP'er og CNV), regulering af nukleare receptorer, PAPS tilgængelighed og hæmning af forskellige lægemidler og miljømæssige forbindelser.(Marto et al. 2017) Vi antager, at sulfonering varierer mellem hypertensive forsøgspersoner, og fænotyper med lav sulfonering kan være relateret til mangelfuld inaktivering af katekolaminer, hvilket påvirker patofysiologien af ​​hypertension. Vi forudser også, at et individs sulfoneringsfænotype kan bestemme respons på visse antihypertensive lægemidler, enten fordi de er substrater for SULT, hæmmere af SULT eller fordi de interfererer med katekolaminaktivitet (adrenerge blokkere).

I vores nuværende undersøgelse vil vi studere den interindividuelle variation af sulfokonjugation hos patienter med hypertension. Vi vil kvantificere SULT-aktivitet ved hjælp af det sulfoneringsindeks, vi tidligere har beskrevet (Marto et al. upubliceret), bygget med massespektrometriens urinmetabolitter af paracetamol, vores probesubstrat. Vi vil se efter sammenhænge mellem patienters karakteristika og sulfoneringsfænotype og efter forskelle i SULT-aktivitet i undergrupper af patienter, defineret i henhold til samtidige komorbiditeter og terapeutisk regime.

Vi forventer at finde individer i yderpunkterne af sulfoneringsfænotype (høj og lav sulfonatorer), med lav sulfonatorer med mere alvorlige former for hypertension, der kræver et højere antal antihypertensive lægemidler.(Williams et al. 2018) Hvis det bekræftes, kan behandling af hypertension i denne subpopulation af patienter omfatte induktion af SULT-aktivitet eller undgåelse af SULT-hæmmere.

Derfor er vores formål at udforske den kliniske betydning af variationen af ​​SULT-aktivitet hos hypertensive patienter, som en ny determinant for blodtryk og lægemiddelrespons.

Dette er et eksplorativt, åbent, ikke-randomiseret klinisk forsøg, der strækker sig over en 6-måneders periode, for at vurdere interindividuel variation af SULT-aktivitet hos patienter med arteriel hypertension. Forsøgspersoner skal være samtykkende voksne med diagnosen arteriel hypertension, som overholder inklusions- og eksklusionskriterierne nedenfor. Patienter vil blive screenet ved besøg 1, og hvis de opfylder inklusions-/eksklusionskriterierne, vil de modtage interventionen ved besøg 2. Baseline blod- og urinprøver vil blive indsamlet.

Ved besøg 2 vil overordnede forsøgspersoner modtage en tablet indeholdende 1 gram paracetamol og få taget blod- og urinprøver 2 timer efter administration. Forsøgspersonerne kommer på 3 besøg i løbet af undersøgelsen. Besøg 1 og 2 skal finde sted inden for 0 til 7 dage efter hinanden, og besøg 3 vil blive planlagt fire uger (± 3 dage) efter besøg 2.

Studiebesøg 1 og 2 vil finde sted på Hospital da Luz i Lissabon, Portugal, og studiebesøg 3 vil følge via telefonisk kontakt.

Undersøgelsespopulationen vil omfatte voksne patienter med arteriel hypertension, som vil blive rekrutteret fra internmedicinsk indlæggelse og ambulatorium på Hospital da Luz. Rekrutteringen fortsætter, indtil 73 patienter er inkluderet.

Paracetamol og dets metabolitter vil blive kvantificeret i plasma- og urinprøver ved hjælp af væskekromatografi-massespektrometri.