Variabilität der Sulfotransferase-Aktivität beim Menschen: ein Ansatz zur Verbesserung der prädiktiven Arzneimittelreaktion Teil II: Analyse der interindividuellen Variation bei Bluthochdruckpatienten

Aktuelle Ansätze zur Personalisierung der Bluthochdruckbehandlung konzentrieren sich hauptsächlich auf Genomsequenzen und mehrere aktuelle Studien haben Einblicke in die genetische Regulation von Bluthochdruck geliefert. Genomsequenzen allein berücksichtigen jedoch nicht Umwelt- und Lebensstilfaktoren, die ebenfalls zu Bluthochdruck und anderen häufigen und komplexen Herz-Kreislauf- und Nierenerkrankungen beitragen. (Kotchen et al. 2016) Der Bereich der Hypertonie benötigt klinisch anwendbare Phänotypisierungsmethoden, die Rückschlüsse auf die Pathophysiologie und das erwartete Ansprechen auf die Behandlung ermöglichen.

SULT stehen am Schnittpunkt der Stoffwechselwege von Katecholaminen, Medikamenten einschließlich Antihypertensiva und verschiedenen Umwelt-Xenobiotika. Darüber hinaus weisen SULT eine große interindividuelle Variabilität auf, die auf ethnisch verteilte genetische Variationen (SNPs und CNV), Regulierung durch Kernrezeptoren, PAPS-Verfügbarkeit und Hemmung durch verschiedene Medikamente und Umweltverbindungen zurückzuführen ist. (Marto et al. 2017) Wir gehen davon aus, dass die Sulfonierung zwischen hypertensiven Personen unterschiedlich ist und Phänotypen mit geringer Sulfonierung mit einer mangelhaften Inaktivierung von Katecholaminen zusammenhängen könnten, was die Pathophysiologie der Hypertonie beeinflusst. Wir gehen auch davon aus, dass der Sulfonierungsphänotyp eines Individuums die Reaktion auf bestimmte blutdrucksenkende Arzneimittel bestimmen könnte, sei es, weil sie Substrate von SULT oder Inhibitoren von SULT sind oder weil sie die Katecholaminaktivität beeinträchtigen (adrenerge Blocker).

In unserer aktuellen Studie werden wir die interindividuelle Variation der Sulfokonjugation bei Patienten mit Bluthochdruck untersuchen. Wir werden die SULT-Aktivität mithilfe des zuvor beschriebenen Sulfonierungsindex (Marto et al. unveröffentlicht) quantifizieren, der mit den massenspektrometrischen Urinmetaboliten von Paracetamol, unserem Sondensubstrat, erstellt wurde. Wir werden nach Zusammenhängen zwischen den Merkmalen der Patienten und dem Sulfonierungsphänotyp sowie nach Unterschieden in der SULT-Aktivität in Untergruppen von Patienten suchen, definiert nach gleichzeitigen Komorbiditäten und Therapieschema.

Wir gehen davon aus, dass wir Individuen mit den extremen Sulfonierungs-Phänotypen (hohe und niedrige Sulfonierung) finden werden, bei denen eine niedrige Sulfonierung schwerwiegendere Formen der Hypertonie aufweist und eine höhere Anzahl blutdrucksenkender Medikamente benötigt. (Williams et al. 2018) Wenn dies bestätigt wird, könnte die Behandlung von Bluthochdruck in dieser Untergruppe von Patienten die Induktion von SULT-Aktivität oder die Vermeidung von SULT-Inhibitoren umfassen.

Dementsprechend besteht unser Ziel darin, die klinische Bedeutung der Variation der SULT-Aktivität bei Bluthochdruckpatienten als neu auftretende Determinante des Blutdrucks und der Arzneimittelreaktion zu untersuchen.

Hierbei handelt es sich um eine explorative, offene, nicht randomisierte klinische Studie über einen Zeitraum von 6 Monaten zur Beurteilung der interindividuellen Variation der SULT-Aktivität bei Patienten mit arterieller Hypertonie. Bei den Probanden muss es sich um einwilligende Erwachsene mit der Diagnose arterieller Hypertonie handeln, die die unten aufgeführten Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen. Die Patienten werden bei Besuch 1 untersucht, und wenn sie die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen, erhalten sie die Intervention bei Besuch 2. Zu Beginn werden Blut- und Urinproben entnommen.

Bei Besuch 2 erhalten die teilnehmenden Probanden eine Tablette mit 1 Gramm Paracetamol und es werden 2 Stunden nach der Verabreichung Blut- und Urinproben entnommen. Die Probanden werden während der Studie zu drei Besuchen kommen. Die Besuche 1 und 2 müssen im Abstand von 0 bis 7 Tagen stattfinden und Besuch 3 wird vier Wochen (± 3 Tage) nach Besuch 2 geplant.

Die Studienbesuche 1 und 2 finden im Hospital da Luz in Lissabon, Portugal, statt und Studienbesuch 3 erfolgt per Telefonkontakt.

Die Studienpopulation umfasst erwachsene Patienten mit arterieller Hypertonie, die aus der stationären und ambulanten Klinik für Innere Medizin des Hospital da Luz rekrutiert werden. Die Rekrutierung wird fortgesetzt, bis 73 Patienten eingeschlossen sind.

Paracetamol und seine Metaboliten werden in Plasma- und Urinproben mittels Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie quantifiziert.