Variabiliteit van sulfotransferase-activiteit bij mensen: een aanpak om de voorspellende respons op geneesmiddelen te verbeteren Deel II: Analyse van interindividuele variatie bij hypertensieve patiënten

De huidige benaderingen van de personalisatie van hypertensiebehandeling richten zich primair op genoomsequenties en verschillende recente onderzoeken hebben inzichten opgeleverd in de genetische regulatie van hypertensie. Genoomsequenties alleen houden echter geen rekening met omgevings- en levensstijlfactoren die ook bijdragen aan hypertensie en andere veel voorkomende en complexe hart- en nierziekten. (Kotchen et al. 2016) Op het gebied van hypertensie zijn klinisch toepasbare fenotyperingsmethoden nodig die conclusies over de pathofysiologie en de verwachte behandelingsrespons mogelijk maken.

SULT bevindt zich op het kruispunt van de metabolische routes van catecholamines, medicijnen waaronder antihypertensiva en diverse milieu-xenobiotica. Bovendien vertoont SULT een grote interindividuele variabiliteit, die wordt verklaard door etnisch gedistribueerde genetische variatie (SNP's en CNV), regulatie door nucleaire receptoren, PAPS-beschikbaarheid en remming door verschillende medicijnen en omgevingsverbindingen. (Marto et al. 2017) We veronderstellen dat de sulfonering varieert tussen hypertensieve personen en fenotypes met een lage sulfonering kunnen verband houden met een gebrekkige inactivatie van catecholamines, wat de pathofysiologie van hypertensie beïnvloedt. We verwachten ook dat het sulfoneringsfenotype van een individu de respons op bepaalde antihypertensiva zou kunnen bepalen, hetzij omdat ze substraten zijn van SULT, remmers van SULT of omdat ze de catecholamine-activiteit verstoren (adrenerge blokkers).

In onze huidige studie zullen we de interindividuele variatie van sulfoconjugatie bij patiënten met hypertensie bestuderen. We zullen de SULT-activiteit kwantificeren met behulp van de sulfoneringsindex die we eerder hebben beschreven (Marto et al. niet gepubliceerd), gebouwd met de massaspectrometrie van urinemetabolieten van paracetamol, ons sondesubstraat. We zullen zoeken naar associaties tussen de kenmerken van patiënten en het sulfoneringsfenotype en naar verschillen in SULT-activiteit in subgroepen van patiënten, gedefinieerd op basis van gelijktijdige comorbiditeiten en therapeutisch regime.

We verwachten individuen te vinden aan de extremen van het sulfoneringsfenotype (hoge en lage sulfonatoren), waarbij lage sulfonatoren ernstigere vormen van hypertensie hebben, waarvoor een groter aantal antihypertensiva nodig is. (Williams). et al. 2018) Indien bevestigd, zou de behandeling van hypertensie bij deze subpopulatie van patiënten de inductie van SULT-activiteit of het vermijden van SULT-remmers kunnen omvatten.

Dienovereenkomstig is ons doel om de klinische betekenis van de variatie van SULT-activiteit bij hypertensieve patiënten te onderzoeken, als een opkomende determinant van de bloeddruk en de geneesmiddelrespons.

Dit is een verkennend, open-label, niet-gerandomiseerd klinisch onderzoek, dat zich over een periode van zes maanden uitstrekt, om de interindividuele variatie van SULT-activiteit bij patiënten met arteriële hypertensie te beoordelen. De proefpersonen moeten instemmende volwassenen zijn met een diagnose van arteriële hypertensie, die voldoen aan de onderstaande inclusie- en exclusiecriteria. Patiënten worden bij bezoek 1 gescreend en als ze aan de inclusie-/uitsluitingscriteria voldoen, ontvangen ze de interventie bij bezoek 2. Bloed- en urinemonsters bij aanvang worden verzameld.

Bij bezoek 2 krijgen de proefpersonen die zich aan de voorschriften houden een tablet met 1 gram paracetamol en 2 uur na toediening worden er bloed- en urinemonsters afgenomen. Tijdens het onderzoek komen de proefpersonen drie keer op bezoek. Bezoeken 1 en 2 moeten binnen 0 tot 7 dagen na elkaar plaatsvinden en bezoek 3 wordt vier weken (± 3 dagen) na bezoek 2 gepland.

Studiebezoeken 1 en 2 zullen plaatsvinden in Hospital da Luz in Lissabon, Portugal, en studiebezoek 3 zal volgen via telefonisch contact.

De onderzoekspopulatie omvat volwassen patiënten met arteriële hypertensie die zullen worden gerekruteerd uit de klinische en polikliniek Interne Geneeskunde van Hospital da Luz. De rekrutering zal doorgaan totdat 73 patiënten zijn geïncludeerd.

Paracetamol en zijn metabolieten zullen worden gekwantificeerd in plasma- en urinemonsters met behulp van vloeistofchromatografie-massaspectrometrie.