Účinky antagonismu orexinu na zánik strachu u PTSD

PTSD je běžným důsledkem boje, který se částečně projevuje vzrušením a reaktivitou související s traumatem, které lze pozorovat ve zvýšeném úleku a zhoršeném spánku, které jsou důsledkem změn centrálního a autonomního nervového systému. Zhoršené vymírání strachu může vysvětlit prodloužené fyziologické změny v PTSD. Preklinické důkazy naznačují, že orexin, neuropeptid podporující probuzení, může být sdíleným mechanismem, který je základem jak spánku, tak vymírání strachu. Zatímco studie na hlodavcích ukázaly, že farmakologické manipulace, které blokují orexin u hlodavců, usnadňují vyhynutí strachu, žádné studie to netestovaly u lidí s PTSD.

V souladu s mechanismem CSRD Combined Proof of Concept a Clinical Trial Merit Review Award, výzkumníci navrhují studii proof-of-concept vedoucí ke klinické studii. Během počáteční fáze vyšetřovatelé vyvinou a stanoví proveditelnost úkolu a nábor u 40 způsobilých účastníků s PTSD a nespavostí. Úkol bude zahrnovat domácí vícedenní experimentální studii podmiňování strachu na dálku, ve které budou veteráni s PTSD a nespavostí dostávat noční dávky suvorexantu nebo placeba po tréninku na vyhynutí během následujících 6 nocí. Primárními cíli důkazu konceptu bude: 1) zavést postupy podmiňování strachu na dálku ve spolupráci s veterány; 2) vyhodnotit zařazení, snášenlivost, dodržování a udržení; 3) demonstrovat učení o podmíněnosti strachu a zániku pomocí vzdálených postupů; a 4) určit proveditelnost úkolu domácího vzdáleného podmiňování strachu. Mezi milníky Go/No go patří: 1) možnost zaregistrovat a náhodně vybrat 40 účastníků do konce 23. měsíce; 2) většina účastníků (> 80 %) bude užívat předepsané léky po dobu 7 nocí; 3) žádné SAE v průběhu léčby, jak bylo stanoveno Komisí pro monitorování údajů (DMC); 4) < 10 % účastníků po randomizaci odejde (< 4 účastníci), což vede ke 36 jedincům, kteří dokončí všechny studijní postupy do 23. měsíce; 5) úspěšná demonstrace měření podmiňování strachu (větší kožní vodivost (SC) odezvy na CS+ podněty vs. CS- podněty) a vymírání strachu (diferenciální SC reakce na CS+ a CS- podněty, které se během pokusů snižují) v kombinovaném vzorku; 6) proveditelnost vzdáleného úkolu prokázaná <15% ztrátou dat v důsledku problémů se záznamem (např. technická závada nebo nereagování UCS u <6 účastníků).

Pokud jsou mezníky splněny, vyšetřovatelé postupují do klinické mechanistické studie, aby vyhodnotili suvorexant při usnadnění vyhynutí strachu pomocí dvojitě zaslepeného randomizovaného experimentálního designu s placebem u veteránů s PTSD a nespavostí. Celkem 120 veteránů mužů a žen s PTSD a nespavostí bude randomizováno na stav suvorexantu nebo placeba (n = 60 v každé podmínce). Účastníci budou vyškoleni ve vícedenních vzdálených procedurách zahrnující kondicionování strachu (1. den) a vyhynutí o 3 dny později (4 den), následuje 10 mg. Suvorexant nebo placebo. Během následujících 6 nocí bude podávána flexibilní titrace dávky suvorexantu (10-20 mg.) Nebo odpovídající placebo. Účastníci pak podstoupí zadržování vyhynutí a bojí se testy opětovného zavedení jednoho týdne po vyhynutí (den 11). Míra primárních výsledků budou diferenciální reakce vodivosti kůže na CS+ a CS-CUES během fáze zadržování a obnovy.

Primární cíle klinické studie budou: 1) Zjistit, zda suvorexant usnadňuje vyhynutí strachu, což je považováno za větší retenci vyhynutí ve srovnání s placebem. 2) Prozkoumat, zda jsou facilitativní účinky suvorexantu odolnější vůči znovuzavedení ve srovnání s placebem. Do doby, než bude účinek suvorexantu na udržení a obnovení strachu z vyhynutí, vyšetřovatelé vyhodnotí, zda zlepšení nespavosti zprostředkovává tyto účinky. Jako sekundární mediátory budou zkoumány záznamy domácího spánku (včetně EEG spánku a indexů poruch dýchání ve spánku) a měření spánkového deníku. Větší zlepšení kvality spánku bude částečně zodpovídat za větší retenci vyhynutí a méně obnovení. Pokud bude navrhovaná studie úspěšná, nabídne data pro důkaz koncepce a smysluplné vodítko pro budoucí studie suvorexantu jako augmentační ko-léčby v expoziční terapii.