Orexin Antagonismin vaikutukset sukupuuttoon kuolemisen pelkoon PTSD:ssä

PTSD on yleinen seuraus taistelusta, joka ilmenee osittain traumaan liittyvän kiihtyvyyden ja reaktiivisuuden vuoksi, havaittu lisääntyneessä hätkähdyttävässä ja heikentyneessä unessa, joka johtuu keskus- ja autonomisesta hermoston muutoksista. Heikentynyt pelon sukupuutto voi selittää PTSD: n pitkittyneitä fysiologisia muutoksia. Prekliiniset todisteet viittaavat siihen, että oreeksiini, herättävää neuropeptidiä, voi olla sekä unen että pelon sukupuuttoon liittyvä yhteinen mekanismi. Vaikka jyrsijöiden tutkimukset ovat osoittaneet, että farmakologiset manipulaatiot, jotka estävät jyrsijöiden oreksiinia, helpottavat pelon sukupuuttoa, mikään tutkimukset eivät ole testanneet tätä ihmisillä, joilla on PTSD.

CSRD:n yhdistetyn konseptin todisteen ja kliinisten tutkimusten ansioiden arviointi -palkintomekanismin mukaisesti tutkijat ehdottavat konseptitodistustutkimusta, joka johtaa kliiniseen tutkimukseen. Alkuvaiheessa tutkijat kehittävät ja vahvistavat tehtävän ja rekrytoinnin toteutettavuuden 40 osallistujalle, joilla on PTSD ja unettomuus. Tehtävä sisältää kotona tehtävän monipäiväisen etäpelon ehdollistavan kokeellisen tutkimuksen, jossa PTSD:tä ja unettomuutta sairastavat veteraanit saavat iltaisin annosta suvoreksanttia tai lumelääkettä sukupuuttoon liittyvän koulutuksen jälkeen seuraavan kuuden yön aikana. Todistuskonseptin ensisijaiset tavoitteet tulee olemaan: 1) perustaa etäpelon hoitomenetelmät yhteistyössä veteraanisidosryhmien kanssa; 2) arvioida ilmoittautumista, siedettävyyttä, sitoutumista ja säilyttämistä; 3) demonstroida pelon ehdollistamista ja ekstinction-oppimista etämenetelmillä; ja 4) määrittää kotipohjaisen etäpelonkäsittelytehtävän tehtävän toteutettavuus. Go/No go virstanpylväitä ovat: 1) mahdollisuus ilmoittautua ja satunnaistaa 40 osallistujaa 23. kuun loppuun mennessä; 2) useimmat osallistujat (> 80 %) ottavat lääkkeitä määräysten mukaisesti 7 yön aikana; 3) ei SAE-tapauksia hoidon aikana tietojen seurantakomitean arvioinnin (DMC) perusteella; 4) < 10 % satunnaistamisen jälkeisistä osallistujista keskeyttää (< 4 osallistujaa), jolloin 36 henkilöä suorittaa kaikki tutkimustoimenpiteet 23. kuukauteen mennessä; 5) onnistunut osoitus pelkon ehdollistamisen (suurempi ihon johtokyky (SC) vasteet CS+-vihjeille vs. CS-vihjeille) ja pelon sammumisen (differentiaaliset SC-reaktiot CS+- ja CS-vihjeille, jotka vähenevät kokeisiin verrattuna) mittaamisen onnistuneesti yhdistetyssä näytteessä; 6) etätehtävän toteutettavuus, jonka osoittaa <15 %:n tietojen menetys tallennusongelmista (esim. tekninen toimintahäiriö tai UCS-vastaamattomuus <6 osallistujalla).

Jos virstanpylväät saavutetaan, tutkijat etenevät kliiniseen mekanistiseen tutkimukseen arvioidakseen suvoreksanttia pelon häviämisen helpottamisessa käyttämällä kaksoissokkoutettua satunnaistettua, lumekontrolloitua koesuunnitelmaa veteraaneille, joilla on PTSD ja unettomuus. Yhteensä 120 mies- ja naisveteraania, joilla on PTSD ja unettomuus, satunnaistetaan joko suvoreksantti- tai lumelääketilaan (n = 60 kussakin sairaudessa). Osallistujia koulutetaan usean päivän etätoimenpiteisiin, joihin sisältyy pelon eheyttäminen (päivä 1) ja sukupuuttoon 3 päivää myöhemmin (päivä 4), jota seuraa 10 mg. suvoreksantti tai lumelääke. Suvoreksantin (10-20 mg) tai vastaavan lumelääkkeen joustava annostitraus annetaan seuraavien 6 yön aikana. Osallistujat käyvät sitten läpi sukupuuttoon palaamis- ja pelkotestit viikon sukupuuttoon kuolemisen jälkeen (päivä 11). Ensisijaisia ​​tulosmittauksia ovat erilaiset ihon konduktanssivasteet CS+- ja CS--vihjeille ekstinktion säilyttämis- ja palautusvaiheiden aikana.

Kliinisen tutkimuksen ensisijaiset tavoitteet ovat: 1) Tutkia, helpottaako suvoreksantti pelkoa sukupuuttoon, mikä nähdään suurempana sukupuuttoon jäämisenä verrattuna lumelääkkeeseen. 2) Tutkia, ovatko suvoreksantin helpottavat vaikutukset kestävämpiä palautumiselle kuin lumelääke. Odottaessaan suvoreksantin vaikutusta pelon sammumisen säilyttämiseen ja palautumiseen, tutkijat arvioivat, välittääkö unettomuuden paraneminen näitä vaikutuksia. Toissijaisina välittäjinä tarkastellaan kotona tehtyä unen tallennusta (sisältäen sekä unen EEG:n että unen hengityshäiriöiden indeksit) ja unipäiväkirjan mittauksia. Unen laadun suurempi parantuminen selittää osittain suuremman sukupuuttoon jäämisen ja vähemmän palautumisen. Jos ehdotettu tutkimus onnistuu, se tarjoaa todisteita käsitteestä ja mielekkäitä ohjeita tuleviin tutkimuksiin, joissa suvoreksanttia käytetään tehostavana yhteishoitona altistushoidossa.