Effektene av Orexin-antagonisme på fryktutryddelse ved PTSD

PTSD er en vanlig konsekvens av kamp manifestert delvis av traumerelatert opphisselse og reaktivitet, sett i økt start og nedsatt søvn som skyldes sentrale og autonome nervesystemforandringer. Nedsatt fryktutryddelse kan forklare langvarige fysiologiske endringer i PTSD. Prekliniske bevis tyder på at orexin, et vekkefremmende nevropeptid, kan være en delt mekanisme som ligger til grunn for både søvn- og fryktutryddelse. Mens gnagerstudier har vist at farmakologiske manipulasjoner som blokkerer orexin i gnagere letter fryktutryddelse, har ingen studier testet dette hos mennesker med PTSD.

I tråd med CSRD-kombinert bevis på konsept og klinisk studie-prisgjennomgangsmekanisme, foreslår etterforskerne en proof-of-concept-studie som fører til en klinisk studie. I løpet av den innledende fasen vil etterforskerne utvikle og etablere gjennomførbarheten av oppgaven og rekrutteringen hos 40 kvalifiserte deltakere med PTSD og søvnløshet. Oppgaven vil innebære en hjemmebasert flerdagers ekstern fryktkondisjoneringseksperimentell studie, der veteraner med PTSD og søvnløshet vil få nattlige doser av suvoreksiv eller placebo etter utryddelsestrening i løpet av de påfølgende 6 nettene. Primære mål for konseptets bevis vil være å: 1) etablere ekstern fryktkondisjoneringsprosedyrer som er samarbeidende med veteraninteressenter; 2) evaluere påmelding, tolerabilitet, etterlevelse og oppbevaring; 3) demonstrere fryktkondisjonering og utryddelseslæring ved bruk av eksterne prosedyrer; og 4) Bestem oppgavens gjennomførbarhet av den hjemmebaserte fryktens frykterkondisjoneringsoppgave. Go/No Go Milepæler inkluderer: 1) muligheten til å registrere og randomisere 40 deltakere innen slutten av måneden 23; 2) de fleste deltakere (> 80%) vil ta medisiner som foreskrevet over 7 netter; 3) Ingen SAE -er i løpet av behandlingen som bestemt av Data Monitoring Committee Review (DMC); 4) <10% av deltakerne etter randomisering vil droppe (<4 deltakere), noe som resulterer i 36 individer som fullfører alle studieprosedyrer etter måned 23; 5) Vellykket demonstrasjon av måling av fryktkondisjonering (større hudkonduktans (SC) responser på CS+ signaler vs CS-signaler) og fryktutryddelse (differensielle SC-responser på CS+ og CS-signaler som reduseres over forsøk) i den kombinerte prøven; 6) Mulighet for den eksterne oppgaven som ble demonstrert med <15% tap av data på grunn av registreringsproblemer (f.eks. Teknisk funksjonsfeil eller UCS ikke-respons hos <6 deltakere).

Hvis milepæler nås, vil etterforskerne gå videre til en klinisk mekanistisk studie for å evaluere suvorexant for å lette fryktutryddelse ved å bruke en dobbeltblind randomisert, placebokontrollert eksperimentell design hos veteraner med PTSD og søvnløshet. Totalt 120 mannlige og kvinnelige veteraner med PTSD og søvnløshet vil bli randomisert til enten suvorexant eller placebotilstand (n=60 i hver tilstand). Deltakerne vil bli opplært i flerdagers fjernprosedyrer som involverer fryktkondisjonering (dag 1) og utryddelse 3 dager senere (dag 4), etterfulgt av 10 mg. suvorexant eller placebo. En fleksibel dosetitrering av suvorexant (10-20 mg.) eller matchende placebo vil bli administrert i løpet av de neste 6 nettene. Deltakerne vil deretter gjennomgå utryddelsesoppbevaring og fryktgjenopprettingstester en uke etter utryddelse (dag 11). Primære utfallsmål vil være differensielle hudkonduktansresponser på CS+ og CS-signaler under ekstinksjonsbevaring og gjenopprettingsfaser.

Primære mål for den kliniske utprøvingen vil være: 1) Å undersøke om suvorexant letter fryktutryddelse, sett på som større utryddelsesretensjon sammenlignet med placebo. 2) Å undersøke om de tilretteleggende effektene av suvorexant er mer motstandsdyktige mot gjeninnsetting sammenlignet med placebo. I påvente av en effekt av suvorexant på oppbevaring og gjenoppretting av fryktutryddelse, vil etterforskerne vurdere om bedring i søvnløshet medierer disse effektene. Søvnregistrering i hjemmet (inkludert både søvn-EEG og indekser for søvnforstyrrelse i pusten) og søvndagbokmål vil bli undersøkt som sekundære mediatorer. Større forbedring i søvnkvalitet vil delvis forklare større utryddelsesretensjon og mindre gjenoppretting. Hvis den lykkes, vil den foreslåtte studien tilby proof-of-concept-data og meningsfull veiledning for fremtidige studier av suvorexant som en forsterkende co-behandling i eksponeringsterapi.