De effecten van Orexin-antagonisme op het uitsterven van angst bij PTSS

PTSS is een veel voorkomend gevolg van gevechten die gedeeltelijk worden gemanifesteerd door trauma-gerelateerde opwinding en reactiviteit, gezien in verhoogde schrik en verminderde slaap die het gevolg zijn van veranderingen in het centrale en autonome zenuwstelsel. Verstoorde angstuitsterven kan langdurige fysiologische veranderingen in PTSS verklaren. Preklinisch bewijs suggereert dat orexine, een wake-promoterend neuropeptide, een gedeeld mechanisme kan zijn dat ten grondslag ligt aan zowel slaap- als angstuitsterven. Hoewel knaagdierstudies hebben aangetoond dat farmacologische manipulaties die orexine in knaagdieren blokkeren, het uitsterven van angst vergemakkelijken, hebben geen studies dit bij mensen getest met PTSS.

In overeenstemming met het CSRD Combined Proof of Concept en Clinical Trial Merit Review Award-mechanisme, stellen de onderzoekers een proof-of-concept-studie voor die tot een klinische proef leidt. Tijdens de eerste fase zullen de onderzoekers de taak en de rekrutering van 40 in aanmerking komende deelnemers met PTSS en slapeloosheid ontwikkelen en vaststellen. De taak omvat een thuisgebaseerd meerdaags experimenteel onderzoek naar angstconditionering op afstand, waarbij veteranen met PTSS en slapeloosheid nachtelijke doses suvorexant of placebo zullen ontvangen na een uitdovingstraining gedurende de daaropvolgende zes nachten. De primaire doelstellingen van het proof of concept zijn: 1) het opzetten van procedures voor angstconditionering op afstand in samenwerking met ervaren belanghebbenden; 2) inschrijving, verdraagbaarheid, therapietrouw en retentie evalueren; 3) het demonstreren van angstconditionering en uitdovingsleren met behulp van procedures op afstand; en 4) het bepalen van de haalbaarheid van de thuisgebaseerde taak voor angstconditionering op afstand. Go/No-go-mijlpalen omvatten: 1) de mogelijkheid om 40 deelnemers in te schrijven en te randomiseren tegen het einde van maand 23; 2) de meeste deelnemers (> 80%) nemen gedurende 7 nachten de voorgeschreven medicijnen; 3) geen SAE's tijdens de behandeling, zoals bepaald door de beoordeling van de gegevensmonitoringcommissie (DMC); 4) < 10% van de deelnemers na de randomisatie zal afhaken (< 4 deelnemers), wat resulteert in 36 personen die alle onderzoeksprocedures in maand 23 voltooien; 5) succesvolle demonstratie van het meten van angstconditionering (grotere huidgeleidingsreacties (SC) op CS+-signalen versus CS-signalen) en het uitsterven van angst (differentiële SC-reacties op CS+ en CS-signalen die afnemen tijdens proeven) in de gecombineerde steekproef; 6) haalbaarheid van de taak op afstand, aangetoond door <15% gegevensverlies als gevolg van opnameproblemen (bijv. technische storing of UCS-non-respons bij <6 deelnemers).

Als er mijlpalen worden bereikt, zullen de onderzoekers doorgaan met een klinisch-mechanistisch onderzoek om suvorexant te evalueren bij het faciliteren van het uitdoven van angst met behulp van een dubbelblind gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd experimenteel ontwerp bij veteranen met PTSS en slapeloosheid. In totaal zullen 120 mannelijke en vrouwelijke veteranen met PTSS en slapeloosheid worden gerandomiseerd naar de suvorexant- of placebo-conditie (n=60 in elke conditie). Deelnemers zullen worden getraind in meerdaagse procedures op afstand, waarbij angstconditionering (dag 1) en uitdoving 3 dagen later (dag 4) betrokken zijn, gevolgd door 10 mg. suvorexant of placebo. Gedurende de volgende 6 nachten zal een flexibele dosistitratie van suvorexant (10-20 mg) of een bijpassende placebo worden toegediend. Deelnemers ondergaan vervolgens een week na het uitsterven (dag 11) tests voor het vasthouden van uitsterven en het herstellen van angst. Primaire uitkomstmaten zullen de differentiële huidgeleidingsreacties op CS+ en CS- signalen zijn tijdens de uitstervingsretentie- en herstelfasen.

De primaire doelstellingen van de klinische proef zijn: 1) Onderzoeken of suvorexant het uitdoven van angst vergemakkelijkt, gezien als een grotere retentie van uitsterven vergeleken met placebo. 2) Onderzoeken of de faciliterende effecten van suvorexant beter bestand zijn tegen herstel in vergelijking met placebo. In afwachting van een effect van suvorexant op het vasthouden en herstellen van angst, zullen de onderzoekers evalueren of verbetering van de slapeloosheid deze effecten bemiddelt. Slaapregistratie thuis (inclusief zowel slaap-EEG als indices van slaapverstoorde ademhaling) en slaapdagboekmetingen zullen worden onderzocht als secundaire mediatoren. Een grotere verbetering van de slaapkwaliteit zal gedeeltelijk verantwoordelijk zijn voor een groter behoud van uitsterven en minder herstel. Indien succesvol zal de voorgestelde studie proof-of-concept-gegevens en zinvolle richtlijnen bieden voor toekomstige onderzoeken naar suvorexant als aanvullende behandeling bij blootstellingstherapie.