Os efeitos do antagonismo da orexina na extinção do medo no TEPT

O TEPT é uma conseqüência comum de combate manifestado em parte por excitação e reatividade relacionadas ao trauma, observadas no aumento do sono sobressalto e prejudicado que resultam de alterações no sistema nervoso central e autonômico. A extinção prejudicada do medo pode explicar alterações fisiológicas prolongadas no TEPT. Evidências pré-clínicas sugerem que a orexina, um neuropeptídeo promotor de vigília, pode ser um mecanismo compartilhado subjacente ao sono e à extinção do medo. Embora os estudos de roedores tenham mostrado que manipulações farmacológicas que bloqueiam a orexina em roedores facilitam a extinção do medo, nenhum estudo testou isso em humanos com TEPT.

De acordo com a CSRD combinada prova de conceito e mecanismo de prêmios de revisão de mérito de ensaios clínicos, os pesquisadores propõem um estudo de prova de conceito que leva a um ensaio clínico. Durante a fase inicial, os pesquisadores desenvolverão e estabelecerão viabilidade da tarefa e recrutamento em 40 participantes elegíveis com TEPT e insônia. A tarefa envolverá um estudo experimental de condicionamento remoto de medo remoto de vários dias em casa, no qual veteranos com TEPT e insônia receberão doses noturnas de suvorexant ou placebo após o treinamento de extinção nas subsequentes 6 noites. Os objetivos primários da prova de conceito serão: 1) estabelecer procedimentos de condicionamento de medo remoto em colaboração com as partes interessadas veteranas; 2) avaliar a inscrição, tolerabilidade, adesão e retenção; 3) demonstrar o condicionamento do medo e o aprendizado de extinção usando procedimentos remotos; e 4) determinar a viabilidade da tarefa da tarefa de condicionamento de medo remoto em casa. Os marcos do Go/No Go incluem: 1) a capacidade de se inscrever e randomizar 40 participantes até o final do mês 23; 2) a maioria dos participantes (> 80%) tomará medicamentos prescritos por 7 noites; 3) sem SAEs durante o curso do tratamento, conforme determinado pela revisão do Comitê de Monitoramento de Dados (DMC); 4) <10% dos participantes pós-randomização abandonarão (<4 participantes), resultando em 36 indivíduos que concluem todos os procedimentos de estudo até o mês 23; 5) Demonstração bem-sucedida da medição do condicionamento do medo (maior condutância da pele (SC) respostas às pistas CS+ versus pistas de CS) e a extinção do medo (respostas diferenciais de SC às pistas de CS+ e CS que diminuem sobre os ensaios) na amostra combinada; 6) Viabilidade da tarefa remota demonstrada por <15% de perda de dados devido a problemas de gravação (por exemplo, mau funcionamento técnico ou não resposta UCS em <6 participantes).

Se os marcos forem atendidos, os pesquisadores avançarão para um ensaio mecanicista clínico para avaliar o suvorexant para facilitar a extinção do medo usando um projeto experimental randomizado e duplo-cego controlado por placebo em veteranos com TEPT e insônia. Um total de 120 veteranos masculinos e femininos com TEPT e insônia será randomizado para a condição suvorexant ou placebo (n = 60 em cada condição). Os participantes serão treinados em procedimentos remotos de vários dias envolvendo condicionamento do medo (dia 1) e extinção 3 dias depois (dia 4), seguidos por 10 mg. suvorexant ou placebo. Uma titulação de dose flexível de suvorexant (10-20 mg.) Ou placebo correspondente será administrado nas próximas 6 noites. Os participantes serão submetidos a retenção e medo de retenção de extinção testes uma semana após a extinção (dia 11). As medidas de desfecho primário serão as respostas diferenciais da condutância da pele às pistas de CS+ e CS durante as fases de retenção de extinção e reintegração.

Os objetivos primários do ensaio clínico serão: 1) examinar se o suvorexant facilita a extinção do medo, vista como uma maior retenção de extinção em comparação ao placebo. 2) Examinar se os efeitos facilitadores do suvorexant são mais resistentes à reintegração em comparação com o placebo. Com um efeito do suvorexante na retenção e reinteização da extinção do medo, os pesquisadores avaliarão se a melhora na insônia medeia esses efeitos. A gravação do sono em casa (incluindo o EEG do sono e os índices de respiração de distúrbios do sono) e as medidas do diário do sono serão examinadas como mediadores secundários. Maior melhora na qualidade do sono será considerada parcialmente por uma maior retenção de extinção e menos reintegração. Se for bem-sucedido, o estudo proposto oferecerá dados de prova de conceito e orientações significativas para estudos futuros do Suvorexant como um co-tratamento de aumento na terapia de exposição.