Wpływ antagonizmu oreksyny na wygaszanie strachu w PTSD

PTSD jest powszechną konsekwencją walki objawionej częściowo przez pobudzenie i reaktywność związane z urazem, obserwowane w zwiększonym zaskoczeniu i zaburzeniu snu, które wynikają ze zmian centralnych i autonomicznych układu nerwowego. Upośledzone wyginięcie strachu może wyjaśniać przedłużone zmiany fizjologiczne w PTSD. Dowody przedkliniczne sugerują, że oreksyna, nurkowata neuropeptyd, może być wspólnym mechanizmem leżącym u podstaw wyginięcia snu i strachu. Podczas gdy badania gryzoni wykazały, że manipulacje farmakologiczne, które blokują oreksynę u gryzoni, ułatwiają wyginięcie strachu, żadne badania nie testowały tego u ludzi z PTSD.

Zgodnie z połączonym mechanizmem nagrody CSRD Proof of Concept and Clinical Trial Merit Review, badacze zaproponują badanie dowodowe koncepcji prowadzące do badania klinicznego. W początkowej fazie śledczy opracują i ustalili wykonalność zadania i rekrutacji u 40 kwalifikujących się uczestników z PTSD i bezsennością. Zadanie będzie obejmować domowe wielodniowe zdalne studium kondycjonowania strachu, w którym weterani z PTSD i Bezsennością otrzymają nocne dawki SUVOREXant lub placebo po szkoleniu wyginięcia w kolejnych 6 nocy. Podstawowymi celami dowodu koncepcji będzie: 1) ustanowienie zdalnych procedur warunkowania strachu ze wspólnymi z weteranami; 2) ocenić rejestrację, tolerancję, przestrzeganie i zatrzymanie; 3) zademonstrować warunkowanie strachu i uczenie się wyginięcia za pomocą procedur zdalnych; oraz 4) określić wykonalność zadania domowego zdalnego strachu. GO/NO GO Kamienie milowe obejmują: 1) możliwość zapisywania się i randomizacji 40 uczestników do końca 23 miesiąca; 2) Większość uczestników (> 80%) przyjmuje leki zgodnie z przepisami przez 7 nocy; 3) brak SAE w trakcie leczenia określony w przeglądzie komitetu monitorowania danych (DMC); 4) <10% uczestników po randomizacji zrezygnuje (<4 uczestników), co spowoduje 36 osób, które wykonują wszystkie procedury badań do 23 miesiąca; 5) Pomyślna demonstracja pomiaru kondycjonowania strachu (większa reakcja przewodności skóry (SC) na wskazówki CS+ w porównaniu do CS-wskazówek) i wyginięcie strachu (różnicowe odpowiedzi SC na CS+ i CS-wskazówek, które zmniejszają się w porównaniu z próbami) w połączonej próbce; 6) Wykonalność zdalnego zadania wykazana przez <15% utraty danych z powodu problemów z rejestracją (np. Niedobranie techniczne lub brak odpowiedzi UCS u <6 uczestników).

Jeśli najważniejsze etapy zostaną osiągnięte, badacze przejdą do klinicznego badania mechanistycznego, którego celem będzie ocena wpływu suworeksantu na ułatwianie wygaszenia strachu przy użyciu podwójnie ślepego, randomizowanego, kontrolowanego placebo projektu eksperymentalnego u weteranów cierpiących na zespół stresu pourazowego (PTSD) i bezsenność. Łącznie 120 weteranów i weteranów cierpiących na zespół stresu pourazowego (PTSD) i bezsenność zostanie losowo przydzielonych do grupy otrzymującej suworeksant lub placebo (n=60 w każdym przypadku). Uczestnicy zostaną przeszkoleni w zakresie wielodniowych zdalnych procedur obejmujących warunkowanie strachem (dzień 1) i wygaszanie 3 dni później (dzień 4), a następnie podanie 10 mg. suworeksant lub placebo. Przez następne 6 nocy podawane będzie elastyczne dostosowywanie dawki suworeksantu (10–20 mg) lub dopasowane placebo. Następnie uczestnicy przejdą testy na zachowanie wygaśnięcia i przywrócenie strachu tydzień po wyginięciu (dzień 11). Podstawowymi miarami wyniku będą zróżnicowane reakcje przewodnictwa skóry na sygnały CS+ i CS- podczas faz zatrzymywania wygaszenia i przywracania.

Podstawowymi celami badania klinicznego będzie: 1) zbadanie, czy SUVOREXant ułatwia wyginięcie strachu, postrzegane jako większe zatrzymanie wyginięcia w porównaniu z placebo. 2) Aby zbadać, czy efekty ułatwiające SUVOREXANT są bardziej odporne na przywrócenie w porównaniu do placebo. W oczekiwaniu na wpływ SUVOREXANT na retencję i przywrócenie wyginięcia strachu, badacze ocenią, czy poprawa bezsenności pośredniczy w tych skutkach. Nagrywanie snu w domu (w tym zarówno EEG snu, jak i wskaźniki oddychania oddychania snu), jak i środki pamiętnika snu zostaną zbadane jako mediatory wtórne. Większa poprawa jakości snu częściowo odpowiada za większą retencję wyginięcia i mniejszą przywrócenie. Jeśli się powiedzie, proponowane badanie będzie oferować dane dowodowe i znaczące wskazówki dotyczące przyszłych badań SUVOREXANT jako korespondencji w terapii ekspozycji.