Die Auswirkungen des Orexin-Antagonismus auf das Aussterben der Angst bei PTSD

PTSD ist eine häufige Folge von Kämpfen, die sich zum Teil in traumabedingter Erregung und Reaktionsfähigkeit manifestiert und sich in verstärkter Schreckhaftigkeit und Schlafstörungen zeigt, die auf Veränderungen des zentralen und autonomen Nervensystems zurückzuführen sind. Eine beeinträchtigte Angstunterdrückung kann anhaltende physiologische Veränderungen bei PTBS erklären. Präklinische Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Orexin, ein wachheitsförderndes Neuropeptid, ein gemeinsamer Mechanismus sein könnte, der sowohl dem Schlaf als auch dem Aussterben von Angst zugrunde liegt. Während Studien an Nagetieren gezeigt haben, dass pharmakologische Manipulationen, die Orexin bei Nagetieren blockieren, das Aussterben der Angst erleichtern, wurde dies in keiner Studie bei Menschen mit PTSD getestet.

Im Einklang mit dem CSRD Combined Proof of Concept and Clinical Trial Merit Review Award-Mechanismus schlagen die Forscher eine Proof-of-Concept-Studie vor, die zu einer klinischen Studie führt. In der Anfangsphase werden die Forscher die Machbarkeit der Aufgabe und der Rekrutierung bei 40 geeigneten Teilnehmern mit PTBS und Schlaflosigkeit entwickeln und feststellen. Die Aufgabe umfasst eine mehrtägige experimentelle Studie zur Angstkonditionierung aus der Ferne, bei der Veteranen mit posttraumatischer Belastungsstörung und Schlaflosigkeit nach dem Extinktionstraining in den folgenden sechs Nächten nächtliche Dosen Suvorexant oder Placebo erhalten. Hauptziele des Machbarkeitsnachweises werden sein: 1) gemeinsam mit Veteranen-Stakeholdern Verfahren zur Fernkonditionierung von Ängsten zu etablieren; 2) Einschreibung, Verträglichkeit, Einhaltung und Beibehaltung bewerten; 3) Angstkonditionierung und Extinktionslernen mithilfe von Fernverfahren demonstrieren; und 4) Bestimmen der Aufgabendurchführbarkeit der häuslichen Fern-Angstkonditionierungsaufgabe. Zu den Go/No-Go-Meilensteinen gehören: 1) die Möglichkeit, bis zum Ende des 23. Monats 40 Teilnehmer einzuschreiben und zu randomisieren; 2) die meisten Teilnehmer (> 80 %) werden über 7 Nächte hinweg Medikamente wie verordnet einnehmen; 3) keine SAEs im Verlauf der Behandlung, wie durch das Data Monitoring Committee Review (DMC) festgestellt; 4) < 10 % der Teilnehmer nach der Randomisierung brechen die Studie ab (< 4 Teilnehmer), was dazu führt, dass 36 Personen alle Studienverfahren bis zum 23. Monat abgeschlossen haben; 5) erfolgreiche Demonstration der Messung der Angstkonditionierung (größere Hautleitfähigkeitsreaktionen (SC) auf CS+-Hinweise im Vergleich zu CS--Hinweisen) und der Angstauslöschung (unterschiedliche SC-Reaktionen auf CS+- und CS--Hinweise, die im Laufe der Versuche abnehmen) in der kombinierten Stichprobe; 6) Durchführbarkeit der Remote-Aufgabe nachgewiesen durch <15 % Datenverlust aufgrund von Aufzeichnungsproblemen (z. B. technische Fehlfunktion oder UCS-Ausbleiben der Reaktion bei <6 Teilnehmern).

Wenn Meilensteine ​​​​erreicht werden, werden die Forscher zu einer klinisch-mechanistischen Studie übergehen, um Suvorexant bei der Erleichterung der Angstauslöschung mithilfe eines doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Versuchsdesigns bei Veteranen mit PTSD und Schlaflosigkeit zu bewerten. Insgesamt 120 männliche und weibliche Veteranen mit PTSD und Schlaflosigkeit werden randomisiert entweder der Suvorexant- oder der Placebo-Erkrankung zugeteilt (n=60 in jeder Erkrankung). Die Teilnehmer werden in mehrtägigen Fernprozeduren geschult, bei denen es um die Konditionierung der Angst (Tag 1) und die Auslöschung drei Tage später (Tag 4) geht, gefolgt von 10 mg. Suvorexant oder Placebo. In den nächsten 6 Nächten wird eine flexible Dosistitration von Suvorexant (10–20 mg) oder einem entsprechenden Placebo verabreicht. Die Teilnehmer werden dann eine Woche nach dem Aussterben (Tag 11) Tests zur Erhaltung der Aussterbung und zur Wiedereinsetzung der Angst unterzogen. Primäre Ergebnismaße werden unterschiedliche Hautleitfähigkeitsreaktionen auf CS+- und CS--Hinweise während der Extinktionserhaltungs- und Wiederherstellungsphasen sein.

Die primären Ziele der klinischen Studie sind: 1) zu untersuchen, ob Suvorexant die Angst aus dem Aussterben erleichtert, das als größere Aussterbenretention im Vergleich zu Placebo angesehen wird. 2) zu untersuchen, ob die erleichterten Wirkungen von Suvorexant im Vergleich zu Placebo resistenter gegen Wiedereinsetzungen sind. In Anbetracht einer Auswirkung von Suvorexant auf die Auslöschung und Wiedereinsetzung der Angst werden die Ermittler bewerten, ob eine Verbesserung der Schlaflosigkeit diese Effekte vermittelt. In-zu-zu-zu-zu-Home-Schlafaufzeichnung (einschließlich Schlaf-EEG und Indizes von Schlafstörungen) und Schlaftagebuchmaßnahmen werden als sekundäre Mediatoren untersucht. Eine stärkere Verbesserung der Schlafqualität wird teilweise für eine stärkere Aussterbungsbindung und eine geringere Wiederherstellung verantwortlich sein. Bei erfolgreichem Erfolg bietet die vorgeschlagene Studie Proof-of-Concept-Daten und aussagekräftige Anleitungen für zukünftige Studien zu Suvorexants als Augmentation Co-Behandlung bei der Expositionstherapie.