Gli effetti dell'antagonismo dell'orexina sull'estinzione della paura nel disturbo da stress post-traumatico

Il PTSD è una conseguenza comune del combattimento manifestato in parte dall'eccitazione e dalla reattività legata al trauma, osservata in aumento del sonno e alterato che risulta da alterazioni del sistema nervoso centrale e autonomo. L'estinzione della paura compromessa può spiegare prolungate alterazioni fisiologiche nel PTSD. Le prove precliniche suggeriscono che l'orexina, un neuropeptide che promuove la scia, può essere un meccanismo condiviso alla base sia del sonno che dell'estinzione della paura. Mentre gli studi sui roditori hanno dimostrato che le manipolazioni farmacologiche che bloccano l'orexina nei roditori facilitano l'estinzione della paura, nessuno studio lo ha testato nell'uomo con PTSD.

In linea con il meccanismo di premiazione del concetto di concetto e di prova clinica combinata la prova del CSRD, gli investigatori propongono uno studio di prova del concetto che porta a uno studio clinico. Durante la fase iniziale, gli investigatori svilupperanno e stabiliranno la fattibilità del compito e del reclutamento in 40 partecipanti ammissibili con PTSD e insonnia. Il compito coinvolgerà uno studio sperimentale di condizionamento a remoto di più giorni a domicilio, in cui i veterani con PTSD e insonnia riceveranno dosi notturne di suvoressanti o placebo a seguito di addestramento di estinzione durante le successive 6 notti. Gli obiettivi primari della prova del concetto saranno di: 1) stabilire le procedure di condizionamento della paura remota in collaborazione con le parti interessate veterane; 2) valutare l'iscrizione, la tollerabilità, l'adesione e la conservazione; 3) dimostrare il condizionamento della paura e l'apprendimento dell'estinzione usando procedure remote; e 4) Determinare la fattibilità dell'attività del compito di condizionamento della paura remota basata sulla casa. Le pietre miliari GO/NO GO includono: 1) la possibilità di iscriversi e randomizzare 40 partecipanti entro la fine del mese 23; 2) La maggior parte dei partecipanti (> 80%) assumerà i farmaci come prescritto per 7 notti; 3) nessun SAES nel corso del trattamento determinato dalla revisione del comitato di monitoraggio dei dati (DMC); 4) <10% dei partecipanti post-randomizzazione abbandoneranno (<4 partecipanti), risultando in 36 persone che completano tutte le procedure di studio entro il mese 23; 5) Dimostrazione riuscita della misurazione del condizionamento della paura (maggiore conduttanza cutanea (SC) alle risposte ai segnali CS+ rispetto ai segnali CS) e all'estinzione della paura (risposte di SC differenziali a CS+ e CS-CIUES che diminuiscono sulle prove) nel campione combinato; 6) Fattibilità dell'attività remota dimostrata dalla perdita di dati <15% a causa di problemi di registrazione (ad esempio, malfunzionamento tecnico o non risposta UCS in <6 partecipanti).

Se vengono raggiunti i traguardi, i ricercatori passeranno a uno studio clinico meccanicistico per valutare suvorexant nel facilitare l'estinzione della paura utilizzando un disegno sperimentale in doppio cieco randomizzato e controllato con placebo in veterani con disturbo da stress post-traumatico e insonnia. Un totale di 120 veterani maschi e femmine con disturbo da stress post-traumatico e insonnia saranno randomizzati alla condizione con suvorexant o placebo (n = 60 in ciascuna condizione). I partecipanti verranno formati in procedure remote di più giorni che coinvolgono il condizionamento della paura (giorno 1) e l'estinzione 3 giorni dopo (giorno 4), seguite da 10 mg. suvorexant o placebo. Nelle prossime 6 notti verrà somministrata una titolazione flessibile della dose di suvorexant (10-20 mg) o del placebo corrispondente. I partecipanti verranno quindi sottoposti a test di ritenzione dell'estinzione e di reintegrazione della paura una settimana dopo l'estinzione (giorno 11). Le misure di esito primarie saranno le risposte differenziali di conduttanza cutanea ai segnali CS+ e CS- durante le fasi di ritenzione e ripristino dell'estinzione.

Gli obiettivi primari della sperimentazione clinica saranno: 1) Esaminare se suvorexant facilita l'estinzione della paura, vista come una maggiore ritenzione dell'estinzione rispetto al placebo. 2) Esaminare se gli effetti facilitanti di suvorexant sono più resistenti alla reintegrazione rispetto al placebo. In attesa di un effetto di suvorexant sulla ritenzione e sul ripristino della paura, i ricercatori valuteranno se il miglioramento dell'insonnia media questi effetti. La registrazione del sonno a domicilio (inclusi sia l'EEG del sonno che gli indici dei disturbi respiratori del sonno) e le misurazioni del diario del sonno saranno esaminate come mediatori secondari. Un maggiore miglioramento della qualità del sonno spiegherà in parte una maggiore ritenzione dell’estinzione e una minore reintegrazione. In caso di successo, lo studio proposto offrirà dati di prova e indicazioni significative per studi futuri su suvorexant come co-trattamento di potenziamento nella terapia dell’esposizione.