Virkningerne af orexin -antagonisme på frygtudryddelse i PTSD

PTSD er en almindelig konsekvens af kamp, ​​der delvis manifesteres af traumrelateret ophidselse og reaktivitet, set i øget start og nedsat søvn, der er resultatet af centrale og autonome nervesystemændringer. Nedsat frygtudryddelse kan forklare langvarige fysiologiske ændringer i PTSD. Præklinisk bevis tyder på, at orexin, et wake-promoverende neuropeptid, kan være en delt mekanisme, der ligger til grund for både søvn og frygtudryddelse. Mens gnaverundersøgelser har vist, at farmakologiske manipulationer, der blokerer orexin i gnavere, letter frygtudryddelse, har ingen undersøgelser testet dette hos mennesker med PTSD.

I overensstemmelse med CSRD-kombineret bevis for koncept og klinisk forsøg Merit Review Award-mekanisme foreslår efterforskerne en proof-of-concept-undersøgelse, der fører til et klinisk forsøg. I den indledende fase vil efterforskerne udvikle og etablere gennemførligheden af ​​opgaven og rekrutteringen hos 40 støtteberettigede deltagere med PTSD og søvnløshed. Opgaven vil involvere en hjemmebaseret multi-dages fjern frygt for eksperimentel frygt for at få eksperimentel frygt, hvor veteraner med PTSD og søvnløshed vil modtage natlige doser af Suvorexant eller placebo efter udryddelsestræning i løbet af de efterfølgende 6 nætter. Primære mål for beviset for koncept vil være at: 1) etablere fjernbetjeningskonditioneringsprocedurer i samarbejde med veteran -interessenter; 2) evaluere tilmelding, tolerabilitet, overholdelse og fastholdelse; 3) demonstrere frygtkonditionering og udryddelseslæring ved hjælp af fjernprocedurer; og 4) Bestem opgave-gennemførligheden af ​​den hjemmebaserede fjernbetjeningskonditioneringsopgave. GO/NEJ GO Milepæle inkluderer: 1) Evnen til at tilmelde og randomisere 40 deltagere inden udgangen af ​​måned 23; 2) de fleste deltagere (> 80%) vil tage medicin som foreskrevet over 7 nætter; 3) ingen SAE'er i løbet af behandlingen som bestemt af Data Monitoring Committee Review (DMC); 4) <10% af deltagerne efter randomisering vil falde (<4 deltagere), hvilket resulterer i 36 personer, der gennemfører alle undersøgelsesprocedurer i måned 23; 5) Succesfuld demonstration af måling af frygtkonditionering (større hudledningsansvar (SC) -respons på CS+ signaler mod CS-cues) og frygtudryddelse (differentielle SC-svar på CS+ og CS-cues, der mindskes over forsøg) i den kombinerede prøve; 6) Feasibility af den eksterne opgave demonstreret af <15% datatab på grund af registreringsproblemer (f.eks. Teknisk fejlfunktion eller UCS-ikke-svar hos <6 deltagere).

Hvis milepæle nås, vil efterforskerne gå videre til et klinisk mekanistisk forsøg for at evaluere suvorexant til at lette frygtudryddelse ved hjælp af et dobbeltblindt randomiseret, placebokontrolleret eksperimentelt design hos veteraner med PTSD og søvnløshed. I alt 120 mandlige og kvindelige veteraner med PTSD og søvnløshed vil blive randomiseret til enten suvorexant- eller placebo-tilstanden (n=60 i hver tilstand). Deltagerne vil blive trænet i flerdages fjernprocedurer, der involverer frygtkonditionering (dag 1) og udryddelse 3 dage senere (dag 4), efterfulgt af 10 mg. suvorexant eller placebo. En fleksibel dosistitrering af suvorexant (10-20 mg.) eller matchende placebo vil blive administreret over de næste 6 nætter. Deltagerne vil derefter gennemgå ekstinktionsfastholdelse og frygtgenoptagelsestest en uge efter udryddelse (dag 11). Primære resultatmål vil være differentielle hudkonduktansresponser på CS+ og CS-signaler under ekstinktionsretentions- og genindsættelsesfaser.

Primære formål med det kliniske forsøg vil være: 1) At undersøge, om suvorexant letter frygtudryddelse, set som større ekstinktionsretention sammenlignet med placebo. 2) At undersøge, om de faciliterende virkninger af suvorexant er mere modstandsdygtige over for genindsættelse sammenlignet med placebo. I afventning af en effekt af suvorexant på fastholdelse og genindsættelse af frygtudryddelse, vil efterforskerne vurdere, om forbedring af søvnløshed medierer disse effekter. Søvnregistrering i hjemmet (herunder både søvn-EEG og indeks for søvnforstyrret vejrtrækning) og søvndagbogsmålinger vil blive undersøgt som sekundære mediatorer. Større forbedring af søvnkvaliteten vil delvist bidrage til større ekstinktionsretention og mindre genindsættelse. Hvis det lykkes, vil det foreslåede studie tilbyde proof-of-concept-data og meningsfuld vejledning til fremtidige undersøgelser af suvorexant som en forstærkende co-behandling i eksponeringsterapi.