Влияние антагонизма орексина на вымирание страха при ПТСР

ПТСР является частым последствием боевых действий, частично проявляющимся в связанном с травмой возбуждении и реактивности, проявляющемся в усилении испуга и нарушении сна в результате изменений центральной и вегетативной нервной системы. Нарушение подавления страха может объяснить длительные физиологические изменения при посттравматическом стрессовом расстройстве. Доклинические данные свидетельствуют о том, что орексин, нейропептид, способствующий бодрствованию, может быть общим механизмом, лежащим в основе как сна, так и исчезновения страха. Хотя исследования на грызунах показали, что фармакологические манипуляции, блокирующие орексин у грызунов, способствуют исчезновению страха, ни одно исследование не проверяло это на людях с посттравматическим стрессовым расстройством.

В соответствии с CSRD, комбинированным доказательством концепции и клинического обзора заслуги, исследователи предлагают исследование подтверждения концепции, приводящее к клиническому испытанию. На начальном этапе следователи будут разрабатывать и установить выполнимость задачи и набора персонала у 40 подходящих участников с ПТСР и бессонницей. Задача будет включать в себя многодневное экспериментальное исследование по кондиционированию домашнего удаленного страха, в котором ветераны с ПТСР и бессонницей получат ночные дозы суветксанта или плацебо после тренировки по вымиранию в течение последующих 6 ночей. Основные цели подтверждения концепции будут: 1) установить процедуры обусловленности удаленным страхом совместно с ветеранами заинтересованных сторон; 2) оценить регистрацию, переносимость, приверженность и удержание; 3) продемонстрировать обучение страха и обучение вымирания с использованием удаленных процедур; и 4) определить выполнимость задачи задачи по устранению удаленного страха на основе дома. Go/No Go вехи включают в себя: 1) способность регистрировать и рандомизировать 40 участников к концу месяца 23; 2) Большинство участников (> 80%) будут принимать лекарства, как это предписано в течение 7 ночей; 3) никаких SAE в течение лечения, как определено в обзоре комитета по мониторингу данных (DMC); 4) <10% участников пострандомизации выпадут (<4 участника), что приведет к 36 человек, которые выполняют все процедуры исследования к 23 месяцу; 5) Успешная демонстрация измерения кондиционирования страха (большая проводимость кожи (SC) на сигналы CS+ по сравнению с CS-матчами) и исчезновения страха (дифференциальные ответы SC на CS+ и CS-положения, которые уменьшаются по поводу испытаний) в комбинированной выборке; 6) Осуществимость удаленной задачи, продемонстрированная <15% потерей данных из-за вопросов регистрации (например, техническая неисправность или отсутствие ответа UCS у <6 участников).

Если будут выполнены этапы, исследователи перейдут в клиническое механистическое исследование, чтобы оценить Суворексант в облегчении вымирания страха с использованием двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого экспериментального дизайна у ветеранов с ПТСР и бессонницей. В общей сложности 120 мужских и женских ветеранов с ПТСР и бессонницей будут рандомизированы либо в условие сувброса или плацебо (n = 60 в каждом условии). Участники будут обучены многодневным удаленным процедурам, включающим обусловленность страха (день 1) и вымирание через 3 дня (день 4), а затем 10 мг. Suvorexant или плацебо. Гибкое титрование дозы suvorexant (10-20 мг) или подходящего плацебо будет вводить в течение следующих 6 ночей. Затем участники пройдут тесты на удержание вымирания и восстановление страха через неделю после вымирания (день 11). Первичными показателями результата будут дифференциальные реакции проводимости кожи на CS+ и CS-сигналы на этапах удержания и восстановления вымирания.

Основными целями клинического исследования будут: 1) Изучить, способствует ли суворексант исчезновению страха, что рассматривается как более длительное сохранение угасания по сравнению с плацебо. 2) Изучить, являются ли стимулирующие эффекты суворексанта более устойчивыми к восстановлению по сравнению с плацебо. В ожидании влияния суворексанта на сохранение и восстановление угасания страха исследователи оценят, является ли улучшение бессонницы опосредованным этими эффектами. Запись сна в домашних условиях (включая ЭЭГ во сне и показатели нарушения дыхания во сне) и дневники сна будут рассматриваться как вторичные медиаторы. Большее улучшение качества сна частично будет объяснять большее сохранение вымирания и меньшее восстановление. В случае успеха предлагаемое исследование предоставит данные для подтверждения концепции и значимые рекомендации для будущих исследований суворексанта в качестве дополнительного средства при экспозиционной терапии.