Los efectos del antagonismo de orexina en la extinción del miedo en el TEPT

El TEPT es una consecuencia común del combate manifestado en parte por la excitación y la reactividad relacionadas con el trauma, observada en un mayor sobresalto y un sueño deteriorado que resultan de alteraciones del sistema nervioso central y autónomo. La extinción por miedo alterado puede explicar alteraciones fisiológicas prolongadas en el TEPT. La evidencia preclínica sugiere que la orexina, un neuropéptido que promueve la atención, puede ser un mecanismo compartido que subyace tanto al sueño como al miedo. Mientras que los estudios de roedores han demostrado que las manipulaciones farmacológicas que bloquean la orexina en roedores facilitan la extinción del miedo, ningún estudio lo ha probado en humanos con TEPT.

De acuerdo con el mecanismo de premio combinado de prueba de concepto y revisión de mérito de ensayos clínicos del CSRD, los investigadores proponen un estudio de prueba de concepto que conduzca a un ensayo clínico. Durante la fase inicial, los investigadores desarrollarán y establecerán la viabilidad de la tarea y el reclutamiento en 40 participantes elegibles con trastorno de estrés postraumático e insomnio. La tarea implicará un estudio experimental de acondicionamiento del miedo remoto de varios días de duración en el hogar, en el que los veteranos con trastorno de estrés postraumático e insomnio recibirán dosis nocturnas de suvorexant o placebo después del entrenamiento de extinción durante las siguientes 6 noches. Los objetivos principales de la prueba de concepto serán: 1) establecer procedimientos remotos de acondicionamiento del miedo en colaboración con las partes interesadas de los veteranos; 2) evaluar la inscripción, la tolerabilidad, la adherencia y la retención; 3) demostrar el condicionamiento del miedo y el aprendizaje de la extinción utilizando procedimientos remotos; y 4) determinar la viabilidad de la tarea de condicionamiento del miedo a distancia en el hogar. Los hitos de ir/no ir incluyen: 1) la capacidad de inscribir y aleatorizar a 40 participantes al final del mes 23; 2) la mayoría de los participantes (> 80%) tomarán la medicación prescrita durante 7 noches; 3) ningún EAG durante el curso del tratamiento según lo determinado por la revisión del comité de seguimiento de datos (DMC); 4) < 10 % de los participantes posteriores a la aleatorización abandonarán (<4 participantes), lo que dará como resultado 36 personas que completarán todos los procedimientos del estudio antes del mes 23; 5) demostración exitosa de la medición del condicionamiento del miedo (mayores respuestas de conductancia de la piel (SC) a señales CS+ versus señales CS-) y extinción del miedo (respuestas diferenciales de SC a señales CS+ y CS- que disminuyen durante las pruebas) en la muestra combinada; 6) viabilidad de la tarea remota demostrada por una pérdida de datos de <15 % debido a problemas de grabación (p. ej., mal funcionamiento técnico o falta de respuesta del UCS en <6 participantes).

Si se cumplen hitos, los investigadores avanzarán a un ensayo mecanicista clínico para evaluar el subexante al facilitar la extinción del miedo utilizando un diseño experimental aleatorizado doble y controlado con placebo en veteranos con TEPT e insomnio. Un total de 120 veteranos masculinos y femeninos con TEPT e insomnio se aleatorizarán a la condición de suvorexante o placebo (n = 60 en cada condición). Los participantes recibirán capacitación en procedimientos remotos de varios días que involucran acondicionamiento del miedo (día 1) y extinción 3 días después (día 4), seguido de 10 mg. Suvorexante o placebo. Se administrará una titulación de dosis flexible de suvorexante (10-20 mg) o placebo coincidente durante las próximas 6 noches. Luego, los participantes se someterán a la retención de extinción y las pruebas de restablecimiento de temor una semana después de la extinción (Día 11). Las medidas de resultado primarias serán las respuestas diferenciales de conductancia de la piel a CS+ y CS-señales durante las fases de retención de extinción y restablecimiento.

Los objetivos principales del ensayo clínico serán: 1) Examinar si el suvorexant facilita la extinción del miedo, visto como una mayor retención de la extinción en comparación con el placebo. 2) Examinar si los efectos facilitadores del suvorexant son más resistentes al restablecimiento en comparación con el placebo. A la espera de un efecto del suvorexant sobre la retención y el restablecimiento de la extinción del miedo, los investigadores evaluarán si la mejora del insomnio media estos efectos. El registro del sueño en el hogar (incluido tanto el EEG del sueño como los índices de trastornos respiratorios del sueño) y las medidas del diario de sueño se examinarán como mediadores secundarios. Una mayor mejora en la calidad del sueño explicará en parte una mayor retención de la extinción y una menor reincorporación. Si tiene éxito, el estudio propuesto ofrecerá datos de prueba de concepto y una guía significativa para futuros estudios de suvorexant como cotratamiento de aumento en la terapia de exposición.