Les effets de l'antagonisme de l'orexin sur l'extinction de la peur dans le SSPT

Le SSPT est une conséquence courante du combat qui se manifeste en partie par une excitation et une réactivité liées au traumatisme, se traduisant par un sursaut accru et des troubles du sommeil résultant d'altérations du système nerveux central et autonome. Une extinction réduite de la peur peut expliquer des altérations physiologiques prolongées du SSPT. Des preuves précliniques suggèrent que l'orexine, un neuropeptide favorisant l'éveil, pourrait être un mécanisme commun sous-jacent à l'extinction du sommeil et de la peur. Alors que des études sur les rongeurs ont montré que les manipulations pharmacologiques qui bloquent l'orexine chez les rongeurs facilitent l'extinction de la peur, aucune étude n'a testé cela chez les humains atteints du SSPT.

Conformément au mécanisme de récompense combiné de preuve de concept et d'examen du mérite des essais cliniques du CSRD, les enquêteurs proposent une étude de preuve de concept menant à un essai clinique. Au cours de la phase initiale, les enquêteurs développeront et établiront la faisabilité de la tâche et le recrutement chez 40 participants éligibles souffrant de SSPT et d'insomnie. La tâche impliquera une étude expérimentale de conditionnement de la peur à distance de plusieurs jours à domicile, dans laquelle les vétérans souffrant de SSPT et d'insomnie recevront des doses nocturnes de suvorexant ou de placebo après un entraînement d'extinction au cours des 6 nuits suivantes. Les principaux objectifs de la preuve de concept seront de : 1) établir des procédures de conditionnement de la peur à distance en collaboration avec les vétérans parties prenantes ; 2) évaluer l'inscription, la tolérabilité, l'observance et la rétention ; 3) démontrer le conditionnement de la peur et l'apprentissage de l'extinction à l'aide de procédures à distance ; et 4) déterminer la faisabilité de la tâche de conditionnement de la peur à distance à domicile. Les étapes Go/No go incluent : 1) la possibilité d'inscrire et de randomiser 40 participants d'ici la fin du mois 23 ; 2) la plupart des participants (> 80 %) prendront les médicaments tels que prescrits pendant 7 nuits ; 3) aucun EIG au cours du traitement tel que déterminé par l'examen du comité de surveillance des données (DMC) ; 4) < 10 % des participants post-randomisation abandonneront (<4 participants), ce qui entraînera 36 individus qui terminent toutes les procédures d'étude au 23 mois ; 5) démonstration réussie de la mesure du conditionnement de la peur (réponses de conductance cutanée (SC) plus grandes aux signaux CS+ par rapport aux signaux CS-) et extinction de la peur (réponses SC différentielles aux signaux CS+ et CS- qui diminuent au fil des essais) dans l'échantillon combiné ; 6) faisabilité de la tâche à distance démontrée par <15 % de perte de données en raison de problèmes d'enregistrement (par exemple, dysfonctionnement technique ou non-réponse UCS chez <6 participants).

Si des jalons sont respectés, les enquêteurs passeront à un essai mécaniste clinique pour évaluer le suvorexant pour faciliter l'extinction de la peur en utilisant une conception expérimentale randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo chez les vétérans atteints de SSPT et d'insomnie. Un total de 120 vétérans masculins et femelles atteints de SSPT et d'insomnie seront randomisés à la condition suvorexante ou placebo (n = 60 dans chaque condition). Les participants seront formés aux procédures à distance de plusieurs jours impliquant le conditionnement de la peur (jour 1) et l'extinction 3 jours plus tard (jour 4), suivi de 10 mg. suvorexant ou placebo. Un titrage de dose flexible du suvorexant (10-20 mg) ou du placebo correspondant sera administré au cours des 6 prochaines nuits. Les participants subiront ensuite des tests de rétention d'extinction et de réintégration de la peur une semaine après l'extinction (jour 11). Les principales mesures des résultats seront les réponses de conductance cutanée différentielles aux signaux CS + et CS pendant les phases de rétention et de réintégration de l'extinction.

Les objectifs principaux de l'essai clinique seront: 1) pour examiner si le suvorexant facilite l'extinction de la peur, considéré comme une plus grande rétention d'extinction par rapport au placebo. 2) Examiner si les effets facilitatifs du suvorexant sont plus résistants à la réintégration par rapport au placebo. En attendant un effet du suvorexant sur la rétention et la réintégration de l'extinction de la peur, les enquêteurs évalueront si l'amélioration de l'insomnie médiate ces effets. L'enregistrement du sommeil à domicile (y compris l'EEG du sommeil et les indices de respiration des troubles du sommeil) et les mesures des journaux de sommeil seront examinés comme médiateurs secondaires. Une meilleure amélioration de la qualité du sommeil expliquera partiellement une plus grande rétention d'extinction et moins de réintégration. En cas de succès, l'étude proposée offrira des données de preuve de concept et des conseils significatifs pour les études futures du suvorexant en tant que co-traitement d'augmentation en thérapie d'exposition.