Studie porovnávající BEBT-908 v kombinaci s R se SOC pro léčbu relapsovaného/refrakterního difúzního velkého B-buněčného lymfomu

Kritéria pro zařazení:

1. Předmět byl plně informován a je ochoten podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF).
2. Věk je ≥ 18 let a ≤ 75 let, jsou způsobilí muži i ženy.
3. Patologicky diagnostikovaný jako difuzní velkobuněčný B-lymfom podle klasifikace Světové zdravotnické organizace 2022, potvrzený centrálním patologickým přehledem (Pacienti, u kterých dojde po více než jednom roce k relapsu, musí znovu podstoupit tkáňovou biopsii k potvrzení patologické diagnózy.).
4. Měřitelné léze [Kritéria pro měřitelné léze jsou: nejdelší průměr lézí lymfatických uzlin měřený vylepšenou počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI) je větší než 15 mm a nejdelší průměr extranodálních lézí je větší než 10 mm .] hodnoceno pomocí pozitronové emisní tomografie/počítačové tomografie (PET-CT) a počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance Zobrazování (MRI) podle kritérií Lugano 2014 .
5. Musí mít relabující nebo refrakterní difuzní velkobuněčný B-lymfom po alespoň jedné systémové terapii [Záchranná chemoterapie a imunoterapie po transplantaci kmenových buněk budou považovány za systémovou léčbu první volby; udržovací terapie nebude počítána jako samostatná linie systémové léčby; lokální radioterapie difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL) zaměřená na vyléčení nebude počítána jako systémová léčba první linie; pacienti, kteří nedosáhnou PR po čtyřech cyklech léčby první linie, jsou způsobilí pro studii; pacienti, kteří nedosáhnou PR po dvou cyklech léčby druhé linie nebo vyšší, jsou způsobilí pro studii. Primárně refrakterní pacienti s DLBCL jsou definováni jako ti, kteří nemají žádnou odezvu během léčby první linie nebo recidivují do šesti měsíců po ukončení léčby, a bude jim umožněno se studie zúčastnit. Pacienti, u kterých dojde k relapsu během 12 měsíců po transplantaci kmenových buněk, jsou také způsobilí k zařazení. Refrakterní pacienti s DLBCL jsou ti, kteří nedosáhnou odpovědi po adekvátní léčbě v první linii (alespoň čtyři cykly chemoterapie první linie nebo alespoň dva cykly následné léčby), nebo kteří progredují během předchozí léčby první linie nebo kteří progredují do šesti měsíců (méně než šest měsíců) po dosažení odpovědi na předchozí adekvátní léčbu v první linii nebo u kterých dojde k relapsu během 12 měsíců po dosažení odpovědi na transplantaci kmenových buněk. Pacienti s relapsem DLBCL jsou ti, kteří relapsují šest měsíců nebo déle po dosažení odpovědi na předchozí adekvátní léčbu v první linii, nebo kteří relapsují 12 měsíců nebo déle po dosažení odpovědi na transplantaci kmenových buněk.], a alespoň jedna systémová terapie musí zahrnovat CD20 protilátku.
6. Skóre výkonu výkonu ve východní kooperativní onkologické skupině (ECOG) 0-2.
7. Očekávané přežití> 12 týdnů.
8. Úrovně funkcí orgánů musí splňovat následující požadavky:

Periferní krev:

1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0×10^9/l;
2. Hemoglobin (HGB) ≥80 g/l;
3. Počet destiček (PLT) ≥ 100 × 10^9/L;

Funkce jater a ledvin:

1. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x horní hranice normálního (ULN) (u pacientů s Gilbertovým syndromem, celkový bilirubin <3,0 x Uln s přímým bilirubinem v normálním rozmezí);
2. Sérový kreatinin <1,5xULN;
3. Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5×ULN (≤5×ULN, pokud jsou postižena játra).

Kritéria vyloučení:

1. Známá těžká alergie na studijní léčivo nebo jakýkoli její pomocné látky;

2. Vzhledem k potenciální genotoxicitě, mutagenitě a teratogenitě studovaného léčiva by měli být vyloučeni následující jedinci:

   1. Muži a ženy, kteří podstoupili in vitro zachování spermií nebo oocytů a plánují mít děti do 5 let, pokud následné studie potvrzují reprodukční bezpečnost;
   2. Těhotné nebo kojící ženy;
3. Primární lymfom centrálního nervového systému;
4. DLBCL s aktivními metastázami mozku centrálního nervového systému nebo meningálním zapojením v době screeningu;
5. Jiné aktivní maligní nádory, které vyžadují léčbu a mohou interferovat se studií.

6. Historie léčby před soudem:

   1. Během 2 týdnů před zařazením obdrželi další cílenou lékovou terapii s malými molekulami;
   2. Před zařazením dříve podstoupili terapii BEBT-908 nebo R-ICE a R-GemOx;
   3. 3 měsíce před zařazením podstoupil autologní transplantaci krvetvorných buněk;
   4. Přijatá radioterapie, která ovlivňuje hodnocení účinnosti této studie během 3 měsíců před zařazením, nebo lokální podpůrná radioterapie, která ovlivňuje funkci kostní dřeně subjektu;
   5. Do 3 týdnů před zápisem podstoupila myelosupresivní chemoterapii nebo biologickou terapii;
   6. Do 2 týdnů před zápisem používal tradiční čínskou medicínu a patentovou medicínu s protinádorovými účinky;
   7. Podstoupil velkou chirurgickou zákrok (s odkazem na operace úrovně 3 a úrovně 4, jak bylo stanoveno v „administrativních opatřeních pro klinické použití lékařských technologií“ implementovaných 1. května 2009.) Jiné než biopsie nádoru do 4 týdnů před zápisem, nebo vedlejší účinky, nebo vedlejší účinky chirurgického zákroku se ještě stabilizoval;
   8. podstoupili jakoukoli terapii faktorem stimulujícím kolonie hematopoetických buněk (jako je faktor stimulující kolonie granulocytů G-CSF, faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů GM-CSF) nebo terapii trombopoetinem TPO (subjekty, které začaly dostávat látky stimulující erytropoézu nebo darbepoetin během 2. týdny před zápisem jsou způsobilé pro zařazení.) do 2 týdnů před zápisem;
   9. Přijímaný prednison >10 mg denně (nebo jiné ekvivalentní dávky glukokortikoidů) během 7 dnů před zařazením [Pokud se používá k léčbě jiných onemocnění než lymfom, jako je revmatoidní artritida, polymyalgia rheumatica, adrenální insuficience nebo astma, mohou subjekty dostávat stabilní dávka až 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentní dávka jiné glukokortikoidy).];
   10. Do 3 měsíců před zápisem podstoupila imunoterapii chimérického antigenu receptoru T buněk (terapie CAR-T).
7. Po předchozím léčbě (chemoterapie nebo biologická terapie) existují trvalé třídy 2 nebo vyšší [společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) v5.0 kritéria], které se v době zápisu nevyloučily (alopecie vyloučena);
8. Existuje aktivní klinicky závažná infekce stupně 2 nebo vyšší (kritéria CTCAE V5.0);

9. Co-morbidní podmínky:

   1. Špatně kontrolovaný diabetes mellitus [s náhodnou hladinou glukózy v krvi ≥11,1 mmol/l nebo glykosylovaným hemoglobinem, typ A1C (HbA1c) ≥8,5 % navzdory hypoglykemické léčbě];
   2. Těžké plicní onemocnění (CTCAE v5.0 stupeň III-IV);
   3. Těžké srdeční onemocnění [včetně kterékoli z následujících: ejekční frakce levé komory (LVEF) <50% detekované skenováním srdečního radionuklidu [multigózované získávání (MUGA)] nebo echokardiogram (Echo); Fridericia korigovaná hodnota QT (QTCF interval)> 450ms pro muže a> 470 ms pro ženy (vzorec QTCF); nestabilní angina; symptomatická perikarditida; infarkt myokardu během posledních 6 měsíců s přetrvávajícím zvýšením srdečních enzymů nebo přetrvávajícími regionálními abnormalitami stěny levé komory zaznamenané během měření LVEF; Historie městnavého srdečního selhání (New York Heart Association třída III-IV) nebo historie kardiomyopatie.].
   4. Významná dysfunkce ledvin nebo jater;
   5. Nekontrolovaná aktivní hepatitida B, hepatitida C, syfilis (jedinci se specifickými i nespecifickými protilátkami syfilis pozitivní) a aktivní infekce viru Epstein-Barr [následující aktivní infekce klinickým významem, včetně hepatitidy B (HBV), hepatitida C (HCV (HCV (HCV (HCV C (HCV C (HCV C (HCV C (HCV C (HCV C (HCV ) a syfilis. Aktivní hepatitida B je definována jako: povrchový antigen hepatitidy B (HBSAG) nebo hepatitida B e antigen (HBeAg) nebo jádro protilátek HBV ≥ 2000 IU/ml (přibližně rovný 10^4 kopií/ml), hepatitida, hepatitida, hepatitida, hepatitida, hepatitida, hepatitida, hepatitida, hepatitida/Ml), hepatitida. B Povrchový antigen (HBSAG) nebo hepatitida B E antigen (HBeAG) pozitivní, HBV DNA <2000 IU/ML, podle požadavků kontroly infekční choroby by měl subjekt i nadále brát antivirovou léčbu); Aktivní hepatitida C je definována jako: HCV RNA nad horní mez detekce; Pozitivní test protilátky spirochete Spirochete Spirochete, měl by být testován na nespecifické syfilis spirochete protilátky [test rychlého plazmatického opětovny (PRP) nebo toluididin Reated sérový test (Trust)], druhý je negativní a subjekt je posouzen podle výzkumného pracovníka, aby byl výzkumným pracovníkem, který byl posouzen, a subjekt je posouzen subjekt posouzen a subjekt je posouzen subjektem posouzen subjekt. infikováno syfilis v minulosti, ale bylo vyléčeno, může být zahrnuto; Současná infekce viru EB se týká sérologické detekce viru EB viru viru epstein-barr viru kapsidu antigenu imunoglobulinu M (VCA-IgM), Epstein-Barr virus raného antigenu imunoglobulinu G (EA-IGG) pozitivního nebo EB virus DNA test pozitivní.];
   6. Známý pozitivní pro virus lidské imunodeficience (HIV);
   7. Anamnéza duševní choroby, rodinná anamnéza duševní choroby nebo poruchy nálady podle posouzení zkoušejícího nebo psychiatra [Včetně anamnézy depresivních epizod, bipolární poruchy (typu I nebo II), obsedantně-kompulzivní poruchy, schizofrenie, pokusů o sebevraždu nebo sebevraždy myšlenky nebo myšlenky na zabití (bezprostřední riziko ublížení druhým) a úrovně úzkosti vyšší než 3. stupeň] a považuje se za nevhodné pro zápis ze strany vyšetřovatel;
   8. Potřeba současné antikoagulační nebo antiagregační léčby během období studie;
   9. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥180 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥110 mmHg);
   10. Závažné vnitřní zdravotní stavy s rizikem velkého krvácení nebo anamnézy velkého krvácení.
10. Souběžné užívání léků, které mohou způsobit prodloužení intervalu QT nebo torsades de pointes;
11. Do 4 týdnů před zápisem v současné době dostání nebo vyžadování léčby silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450 (CYP) 3A4 isoenzym po zápisu (do 4 týdnů před zápisem a během studijního období, nesmí subjekty dostávat léčbu se silnými inhibitory nebo induktory nebo indukce isoenzymu cytochromu P450 (CYP) 3A4. Je však povoleno souběžné ošetření středně nebo slabými inhibitory CYP3A4.);
12. Do 4 týdnů před zápisem se účastnil dalších klinických studií a používal vyšetřovací léky;
13. Jakákoli nestabilní stav nebo situace, která může ohrozit bezpečnost a dodržování studie subjektu, jak je posuzován vyšetřovatelem;
14. Subjekty považovány za nevhodné pro léčbu tímto protokolem vyšetřovatelem.