Studio che confronta BEBT-908 combinato con R e SOC per il trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante/refrattario

Criteri di inclusione:

1. Il soggetto è stato pienamente informato ed è disponibile a firmare il Modulo di Consenso Informato (ICF).
2. L'età è ≥18 anni e ≤75 anni, sia uomini che donne sono ammissibili.
3. Diagnosticato patologicamente come linfoma diffuso a grandi cellule B secondo la classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità del 2022, confermata dalla revisione della patologia centrale (i pazienti che ricadono dopo più di un anno devono sottoporsi nuovamente alla biopsia tissutale per confermare la diagnosi patologica.).
4. Lesioni misurabili [I criteri per le lesioni misurabili sono: Il diametro più lungo delle lesioni linfonodali misurate mediante tomografia computerizzata migliorata (CT) o risonanza magnetica (MRI) è maggiore di 15 mm e il diametro più lungo delle lesioni extranodali è maggiore di 10 mM .] Valutata mediante tomografia a emissione di positroni/tomografia computerizzata (PET-CT) e tomografia computerizzata (CT) o risonanza magnetica (MRI) secondo i criteri di Lugano 2014.
5. Deve avere linfoma a cellule B diffuse recidivate o refrattaria dopo almeno una terapia sistemica [chemioterapia di salvataggio e immunoterapia dopo il trapianto di cellule staminali saranno considerati un trattamento sistemico di prima linea; La terapia di mantenimento non sarà considerata una linea separata di trattamento sistemico; La radioterapia locale per il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) mirato alla cura non sarà conteggiata come trattamento sistemico di prima linea; I pazienti che non raggiungono PR dopo quattro cicli di trattamento di prima linea possono beneficiare dello studio; I pazienti che non ottengono PR dopo due cicli di trattamento di seconda linea o superiore sono ammissibili allo studio. I pazienti DLBCL refrattari primari sono definiti come quelli che non hanno risposta durante il trattamento di prima linea o la ricaduta entro sei mesi dalla fine del trattamento e saranno autorizzati a partecipare allo studio. Anche i pazienti che ricadono entro 12 mesi dopo il trapianto di cellule staminali possono essere idonei per l'inclusione. I pazienti DLBCL refrattari sono quelli che non ottengono una risposta dopo un adeguato trattamento in prima linea (almeno quattro cicli di chemioterapia di prima linea o almeno due cicli di trattamento successivo) o che avanzano durante il precedente trattamento di prima linea o che progrediscono Entro sei mesi (meno di sei mesi) dopo aver raggiunto la risposta al precedente trattamento di prima linea o che ricadono entro 12 mesi dopo aver raggiunto la risposta al trapianto di cellule staminali. I pazienti DLBCL recidivati ​​sono coloro che ricadono sei mesi o più dopo aver raggiunto la risposta al precedente trattamento di prima linea o che ricadono 12 mesi o più dopo aver raggiunto la risposta al trapianto di cellule staminali.], E almeno una terapia sistemica deve includere l'anticorpo CD20.
6. Punteggio sullo stato delle prestazioni del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) di 0-2.
7. Sopravvivenza prevista> 12 settimane.
8. I livelli di funzione dell'organo devono soddisfare i seguenti requisiti:

Sangue periferico:

1. Conte di neutrofili assoluti (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/L;
2. Emoglobina (HGB) ≥80G/L;
3. Conta piastrinica (PLT) ≥100×10^9/L;

Funzione epatica e renale:

1. Bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​× limite superiore di normale (ULN) (per i pazienti con sindrome di Gilbert, bilirubina totale <3,0 × ULN con bilirubina diretta nell'intervallo normale);
2. Creatinina sierica <1,5×ULN;
3. Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5×ULN (≤5×ULN se è presente coinvolgimento epatico).

Criteri di esclusione:

1. Noto grave allergia al farmaco di studio o a qualsiasi dei suoi eccipienti;

2. A causa della potenziale genotossicità, mutagenicità e teratogenicità del farmaco in studio, i seguenti soggetti devono essere esclusi:

   1. Uomini e donne che non sono stati sottoposti a conservazione in vitro di sperma o ovociti e che pianificano di avere figli entro 5 anni, a meno che studi successivi non confermino la sicurezza riproduttiva;
   2. Donne incinte o allattate al seno;
3. Linfoma primario del sistema nervoso centrale;
4. DLBCL con metastasi cerebrali del sistema nervoso centrale attivo o coinvolgimento meningeo al momento dello screening;
5. Altri tumori maligni attivi che richiedono un trattamento e possono interferire con lo studio.

6. Storia del trattamento prima dello studio:

   1. Ricezione di altra terapia farmacologica mirata a piccole molecole entro 2 settimane prima dell'arruolamento;
   2. Precedentemente ricevuto terapia BEBT-908 o R-ICE e R-GemOx prima dell'arruolamento;
   3. Sottoposto a trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche ematopoietiche entro 3 mesi prima dell'iscrizione;
   4. La radioterapia ricevuta che influisce sulla valutazione dell'efficacia di questo studio entro 3 mesi prima dell'iscrizione o della radioterapia di supporto locale che colpisce la funzione del midollo osseo del soggetto;
   5. Sottoposto a chemioterapia mielosoppressiva o terapia biologica entro 3 settimane prima dell'iscrizione;
   6. Utilizzava la medicina tradizionale cinese e la medicina di brevetto con effetti antitumorali entro 2 settimane prima dell'iscrizione;
   7. Sottoposto a un intervento chirurgico importante (riferendosi agli interventi chirurgici di livello 3 e livello 4 stabiliti nelle "misure amministrative per l'applicazione clinica delle tecnologie mediche" implementate il 1 maggio 2009.) diversa dalla biopsia tumorale entro 4 settimane prima dell'iscrizione o gli effetti collaterali Dell'intervento non si è ancora stabilizzato;
   8. Ha ricevuto qualsiasi terapia con fattore di stimolazione delle colonie di colonie di cellule ematopoietiche (come fattore di stimolazione delle colonie di granulociti G-CSF, fattore di stimolazione delle colonie di granulociti-macrofagi GM-CSF) o terapia con Trombopoietin TPO (soggetti che hanno iniziato a ricevere eritropoiesis agenti e darbeetin all'interno di 2 settimane prima dell'iscrizione sono idonei per l'inclusione.) entro 2 settimane prima dell'iscrizione;
   9. Hanno ricevuto prednisone >10 mg al giorno (o altre dosi equivalenti di glucocorticoidi) entro 7 giorni prima dell'arruolamento [Se utilizzato per il trattamento di malattie diverse dal linfoma, come l'artrite reumatoide, la polimialgia reumatica, l'insufficienza surrenalica o l'asma, i soggetti possono ricevere una dose stabile dose fino a 10 mg al giorno di prednisone (o una dose equivalente di altri glucocorticoidi).];
   10. Ha subito l'immunoterapia delle cellule T del recettore dell'antigene chimerico (terapia CAR-T) entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
7. Dopo il precedente trattamento (chemioterapia o terapia biologica), esiste un grado persistente di grado 2 o superiore [criteri di terminologia comuni per eventi avversi (CTCAE) V5.0 Criteri] tossicità che non si sono stabilizzate al momento dell'iscrizione (Alopecia esclusa);
8. Esiste un'infezione clinica grave attiva di grado 2 o superiore (criteri CTCAE V5.0);

9. Condizioni di comorbilità:

   1. Diabete mellito scarsamente controllato [con un livello casuale di glicemia ≥11,1 mmol/L o emoglobina glicosilata, tipo A1C (HbA1C) ≥8,5% nonostante il trattamento ipoglicemico];
   2. Grave malattia polmonare (CTCAE V5.0 Grado II-IV);
   3. Grave malattia cardiaca [inclusa una delle seguenti: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% rilevata mediante scansione cardiaca con radionuclidi [Multigate Acquisition (MUGA)] o ecocardiogramma (ECHO); Valore QT corretto secondo Fridericia (intervallo QTcF) >450 ms per i maschi e > 470 ms per le femmine (formula QTcF); angina instabile; pericardite sintomatica; infarto miocardico negli ultimi 6 mesi con aumento persistente degli enzimi cardiaci o anomalie regionali persistenti della parete ventricolare sinistra registrate durante la misurazione della LVEF; storia di insufficienza cardiaca congestizia (classe III-IV della New York Heart Association) o storia di cardiomiopatia.].
   4. Disfunzione renale o epatica significativa;
   5. Epatite A attiva non controllata B, epatite C, sifilide (soggetti con anticorpi di sifilide specifici e non specifici positivi) e infezione da virus Epstein-Barr attivo [le seguenti infezioni attive con significato clinico, tra cui l'epatite B (HBV), l'epatite C (HCV ) e sifilide. L'epatite B attiva è definita come: antigene superficiale dell'epatite B (HBSAG) o antigene B E (HBEAG) o anticorpo core di epatite B positivo e DNA HBV ≥ 2000 UI/ml (circa uguale a 10^4 copie/ml), epatititititititi B Antigene di superficie (HBSAG) o epatite B E Antigene (HBEAG) positivo, DNA HBV <2000 UI/mL, secondo i requisiti del controllo delle malattie infettive, il soggetto dovrebbe continuare a prendere il trattamento farmacologico antivirale); L'epatite C attiva è definita come: RNA HCV sopra il limite superiore del rilevamento; Test di anticorpi di sifilide spirochete positiva, dovrebbe essere testato per anticorpi non specifici di sifilide spirocheta [test di reagin plasmatico rapido (PRP) o test sierico non assistito da toluidina (Trust)], quest'ultimo è negativo e il soggetto è giudicato dal ricercatore per essere stato giudicato dal ricercatore per essere stato Infetto da sifilide in passato ma è stato curato può essere incluso; L'attuale infezione da virus EB si riferisce alla rilevazione sierologica del virus EB della immunoglobulina M (VCA-IGM) di Epstein-Barr Virus Immunoglobulin M (VCA-IGM), al virus Epstein-Barr Immunoglobulin G (EA-IgG) positivo del virus EB.];
   6. Noto positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
   7. Storia di malattia mentale, storia familiare di malattia mentale o disturbi dell'umore a giudizio dello sperimentatore o dello psichiatra [Inclusa una storia medica di episodi depressivi, disturbo bipolare (tipo I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, tentativi di suicidio o tentativi di suicidio ideazione o pensieri di uccidere (rischio immediato di danneggiare gli altri) e livelli di ansia superiori al grado 3.] e ritenuti non idonei per l'arruolamento dallo sperimentatore;
   8. Necessità di terapia anticoagulante o antipiastrinica concomitante durante il periodo di studio;
   9. Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica ≥180 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥110 mmHg);
   10. Gravi condizioni mediche interne con rischio di sanguinamento maggiore o storia di sanguinamento maggiore.
10. Uso concomitante di farmaci che possono causare prolungamento dell'intervallo di QT o torsade de pointes;
11. Entro 4 settimane prima dell'iscrizione, attualmente riceve o richiede un trattamento con forti inibitori o induttori dell'isoenzima del citocromo P450 (CYP) 3A4 dopo l'iscrizione (entro 4 settimane prima dell'iscrizione e durante il periodo di studio, i soggetti non devono ricevere un trattamento con forti inibitori o induttori del citocromo P450 (CYP) 3A4 isoenzima. Tuttavia, è consentito un trattamento concorrente con inibitori del CYP3A4 moderati o deboli.);
12. Nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento, hanno partecipato ad altri studi clinici e hanno utilizzato farmaci sperimentali;
13. Qualsiasi condizione o situazione instabile che può mettere a repentaglio la sicurezza e la conformità del soggetto con lo studio giudicato dall'investigatore;
14. Soggetti ritenuti non idonei al trattamento con questo protocollo dallo sperimentatore.