Studie zum Vergleich von BEBT-908 in Kombination mit R mit SOC zur Behandlung von rezidiviertem/refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Der Proband wurde vollständig informiert und ist bereit, das Informed Consent Form (ICF) zu unterzeichnen.
2. Das Alter beträgt ≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre, sowohl Männer als auch Frauen sind berechtigt.
3. Pathologisch diagnostiziert als diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation 2022, bestätigt durch zentrale Pathologieprüfung (Patienten, die nach mehr als einem Jahr einen Rückfall erleiden, müssen sich erneut einer Gewebebiopsie unterziehen, um die pathologische Diagnose zu bestätigen.).
4. Messbare Läsionen [Die Kriterien für messbare Läsionen sind: Der längste Durchmesser von Lymphknotenläsionen, gemessen durch erweiterte Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT), ist größer als 15 mm und der längste Durchmesser von extranodalen Läsionen ist größer als 10 mm .] beurteilt durch Positronenemissionstomographie/Computertomographie (PET-CT) und Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie Bildgebung (MRT) nach den Lugano 2014-Kriterien.
5. Muss nach mindestens einer systemischen Therapie rezidiviertes oder refraktäres diffuses großes B-Zell-Lymphom haben [Errettungschemotherapie und Immuntherapie nach Stammzelltransplantation werden als systemische Erstline-Behandlung angesehen. Die Erhaltungstherapie wird nicht als separate systemische Behandlung gelegt. Lokale Strahlentherapie für diffuse große B-Zell-Lymphom (DLBCL), die auf Heilmittel abzielen, wird nicht als systemische Erstbehandlung ersterbt. Patienten, die nach vier Zyklen der Erstbehandlung keine PR erreichen, können für die Studie berechtigt sind. Patienten, die nach zwei Zyklen der zweiten Linie oder einer höheren Behandlung keine PR erreichen, können für die Studie berechtigt sind. Primäre refraktäre DLBCL-Patienten werden als solche definiert, die innerhalb von sechs Monaten nach der Behandlung keine Reaktion während der Erstlinienbehandlung oder eines Rückfalls haben, und sie dürfen an der Studie teilnehmen. Patienten, die innerhalb von 12 Monaten nach Stammzelltransplantation zurückfallen, können ebenfalls aufgenommen werden. Refraktäre DLBCL-Patienten sind diejenigen, die nach einer ausreichenden Front-Line-Behandlung (mindestens vier Zyklen der First-Line-Chemotherapie oder mindestens zwei Zyklen anschließender Behandlung) oder diejenigen, die während der früheren Erstline-Behandlung voranschreiten oder der Fortschritt voranschreiten, keine Reaktion erreichen, oder der Fortschritt Innerhalb von sechs Monaten (weniger als sechs Monate) nach der Reaktion auf frühere angemessene Front-Line-Behandlung oder diejenigen, die innerhalb von 12 Monaten nach Erlangung der Reaktion auf Stammzelltransplantation zurückfallen. Rückfällige DLBCL-Patienten sind diejenigen, die sechs Monate oder länger zurückfallen, nachdem sie eine Reaktion auf eine angemessene Behandlung an vorderster Front geleistet haben oder die nach einer Reaktion auf Stammzelltransplantation 12 Monate oder mehr zurückfallen.], und mindestens eine systemische Therapie muss den CD20 -Antikörper enthalten.
6. Leistungsstatusbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2.
7. Erwartetes Überleben >12 Wochen.
8. Organfunktionsniveaus müssen folgende Anforderungen erfüllen:

Peripheres Blut:

1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/l;
2. Hämoglobin (HGB) ≥80 g/L;
3. Thrombozytenzahl (PLT) ≥100 × 10^9/l;

Leber- und Nierenfunktion:

1. Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5×Upper Limit of Normal (ULN) (bei Patienten mit Gilbert-Syndrom Gesamtbilirubin <3,0×ULN mit direktem Bilirubin im Normbereich);
2. Serumkreatinin <1,5×ULN;
3. Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN, wenn die Leberbeteiligung vorliegt).

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte schwere Allergie gegen das Studienmedikament oder einen seiner Hilfsmittel;

2. Aufgrund der potenziellen Genotoxizität, Mutagenität und Teratogenität des Studienmedikaments sollten die folgenden Probanden ausgeschlossen werden:

   1. Männer und Frauen, die in vitro nicht in vitroer Erhaltung von Spermien oder Eizellen unterzogen wurden und planen, innerhalb von 5 Jahren Kinder zu haben, es sei denn, nachfolgende Studien bestätigen die Fortpflanzungssicherheit.
   2. Schwangere oder stillende Frauen;
3. Primäres Lymphom des Zentralnervensystems;
4. DLBCL mit aktiven Hirnmetastasen im Zentralnervensystem oder Hirnhautbeteiligung zum Zeitpunkt des Screenings;
5. Andere aktive maligne Tumoren, die eine Behandlung erfordern und die Studie beeinträchtigen können.

6. Behandlungsgeschichte vor der Studie:

   1. Erhielt innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme andere kleine Moleküle gezielte medikamentöse Therapie;
   2. Zuvor vor der Einschreibung eine BEBT-908- oder R-ICE- und R-GemOx-Therapie erhalten;
   3. Eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme unterzogen;
   4. Erhaltene Strahlentherapie, die sich auf die Bewertung der Wirksamkeit dieser Studie innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung auswirkt, oder eine lokale unterstützende Strahlentherapie, die sich auf die Knochenmarksfunktion des Probanden auswirkt;
   5. Wurde innerhalb von 3 Wochen vor der Einschreibung einer myelosuppressiven Chemotherapie oder biologischen Therapie unterzogen;
   6. innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung traditionelle chinesische Medizin und Patentmedizin mit Antitumorwirkung angewendet haben;
   7. Hat sich innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung einer größeren Operation unterzogen (bezieht sich auf die Operationen der Stufen 3 und 4, wie in den am 1. Mai 2009 in Kraft getretenen „Verwaltungsmaßnahmen für die klinische Anwendung medizinischer Technologien“ festgelegt), mit Ausnahme einer Tumorbiopsie innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung oder der Nebenwirkungen der Operation haben sich noch nicht stabilisiert;
   8. Erhielt eine hämatopoetische Zellkolonie-stimulierende Faktor-Faktor-Therapie (z. Wochen vor der Einschreibung sind zur Aufnahme berechtigt.) innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung;
   9. Empfangen Sie Prednison> 10 mg pro Tag (oder andere äquivalente Dosen von Glukokortikoiden) innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme [wenn sie zur Behandlung von anderen Krankheiten als Lymphom wie rheumatoider Arthritis, Polymyalgie rheumatische, Nebenniereninsuffizienz oder Asthma, Probanden, ein Stabile erhalten können Dosis von bis zu 10 mg pro Tag Prednison (oder eine gleichwertige Dosis anderer Glukokortikoide).
   10. Wurde innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung einer chimären Antigenrezeptor-T-Zell-Immuntherapie (CAR-T-Therapie) unterzogen.
7. Nach der vorherigen Behandlung (Chemotherapie oder biologische Therapie) bestehen anhaltende Toxizitäten vom Grad 2 oder höher [Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V5.0-Kriterien], die sich zum Zeitpunkt der Einschreibung nicht stabilisiert haben (Alopezie ausgenommen);
8. Es liegt eine aktive klinische schwere Infektion vom Grad 2 oder höher vor (CTCAE V5.0-Kriterien);

9. Komorbiden Bedingungen:

   1. Schlecht eingestellter Diabetes mellitus [mit einem zufälligen Blutzuckerspiegel von ≥ 11,1 mmol/L oder glykosyliertem Hämoglobin, Typ A1C (HbA1c) ≥ 8,5 % trotz hypoglykämischer Behandlung];
   2. Schwere Lungenerkrankung (CTCAE V5.0 Grad III-IV);
   3. Schwere Herzerkrankung [einschließlich einer der folgenden: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50 %, erkannt durch Herzradionuklidscan [Multigated Acquisition (MUGA)] oder Echokardiogramm (ECHO); Fridericia-korrigierter QT-Wert (QTcF-Intervall) >450 ms für Männer und > 470 ms für Frauen (QTcF-Formel); instabile Angina pectoris; symptomatische Perikarditis; Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate mit anhaltender Erhöhung der Herzenzyme oder anhaltenden regionalen Anomalien der linken Ventrikelwand, die während der LVEF-Messung aufgezeichnet wurden; Vorgeschichte einer Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III-IV) oder Vorgeschichte einer Kardiomyopathie.].
   4. Signifikante Nieren- oder Leberfunktionsstörung;
   5. Unkontrollierte aktive Hepatitis B, Hepatitis C, Syphilis (Personen mit positiven spezifischen und unspezifischen Syphilis-Antikörpern) und aktive Epstein-Barr-Virus-Infektion [Die folgenden aktiven Infektionen mit klinischer Bedeutung, einschließlich Hepatitis B (HBV), Hepatitis C (HCV). ) und Syphilis. Aktive Hepatitis B ist definiert als: Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-e-Antigen (HBeAg) oder Hepatitis-B-Kernantikörper positiv und HBV-DNA ≥ 2000 IE/ml (ungefähr gleich 10^4 Kopien/ml), Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis B e-Antigen (HBeAg) positiv, HBV-DNA < 2000 IE/ml, entsprechend den Anforderungen der Infektionskrankheitsbekämpfung sollte der Proband weiterhin eine antivirale medikamentöse Behandlung einnehmen); Aktive Hepatitis C ist definiert als: HCV-RNA oberhalb der oberen Nachweisgrenze; Ein positiver Syphilis-Spirocheten-Antikörpertest sollte auf unspezifische Syphilis-Spirocheten-Antikörper getestet werden [Rapid Plasma Reagin Test (PRP) oder Toluidin Red Unheated Serum Test (TRUST)], letzterer ist negativ und der Forscher beurteilt die Person als positiv In der Vergangenheit mit Syphilis infiziert, aber geheilt, kann eingeschlossen werden; Die aktuelle EB-Virus-Infektion bezieht sich auf den serologischen EB-Virus-Nachweis von Epstein-Barr-Virus-Kapsid-Antigen-Immunglobulin M (VCA-IgM), Epstein-Barr-Virus-Frühantigen-Immunglobulin G (EA-IgG) positiv oder EB-Virus-DNA-Test positiv.];
   6. Bekanntermaßen positiv auf das Humane Immundefizienzvirus (HIV);
   7. Anamnese der psychischen Erkrankung, Familiengeschichte von psychischen Erkrankungen oder Stimmungsstörungen, die vom Ermittler oder Psychiater beurteilt wurden [einschließlich einer Krankengeschichte depressiver Episoden, bipolarer Störung (Typ I oder II), Zwangsstörungen, Schizophrenie, Selbstmordversuchen oder Selbstmordwesen Vorstellung oder Gedanken zum Töten (sofortiges Risiko, anderen Schaden zuzufügen) und Angststufen über Grad 3.] und als ungeeignet für die Einschreibung durch den Ermittler eingestuft;
   8. Notwendigkeit einer gleichzeitigen Antikoagulans- oder Thrombozytenaggregationshemmungstherapie während des Untersuchungszeitraums;
   9. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 180 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥110 mmHg);
   10. Schwere innere Erkrankungen mit dem Risiko schwerer Blutungen oder schwere Blutungen in der Vorgeschichte.
10. Gleichzeitige Verwendung von Arzneimitteln, die eine QT -Intervallverlängerung oder die Torsades de Pointes verursachen können;
11. Innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung, die derzeit eine Behandlung mit starken Inhibitoren oder Induktoren des Cytochrom P450 (CYP) 3A4-Isoenzyms nach der Einschreibung erhalten oder benötigen. (Innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung und während des Studienzeitraums dürfen Probanden keine Behandlung mit starken Inhibitoren oder Induktoren erhalten des Isoenzyms Cytochrom P450 (CYP) 3A4. Eine gleichzeitige Behandlung mit mäßigen oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren ist jedoch zulässig.);
12. innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung an anderen klinischen Studien teilgenommen und Prüfpräparate verwendet haben;
13. Jeder instabile Zustand oder jede instabile Situation, die nach Einschätzung des Prüfers die Sicherheit des Probanden und die Einhaltung der Studie gefährden kann;
14. Probanden, die vom Forscher als ungeeignet für die Behandlung mit diesem Protokoll eingestuft wurden.