Undersøgelse af BEBT-908 kombineret med R til SOC til behandling af tilbagefaldt/ildfast diffus stort B-celle lymfom

Inkluderingskriterier:

1. Emnet er blevet fuldt informeret og er villig til at underskrive den informerede samtykkeformular (ICF).
2. Alder er ≥18 år og ≤75 år, både mænd og kvinder er berettigede.
3. Patologisk diagnosticeret som diffust storcellet B-celle lymfom i henhold til 2022 Verdenssundhedsorganisationens klassifikation, bekræftet af central patologigennemgang (Patienter, der får tilbagefald efter mere end et år, skal gennemgå vævsbiopsi igen for at bekræfte den patologiske diagnose.).
4. Målbare læsioner [Kriterierne for målbare læsioner er: Den længste diameter af lymfeknude -læsioner målt ved forbedret computertomografi (CT) eller magnetisk resonansafbildning (MRI) er større end 15 mm, og den længste diameter af ekstranodale læsioner er større end 10 mm .] Vurderet ved positronemissionstomografi/computertomografi (PET-CT) og computertomografi (CT) eller magnetisk resonansafbildning (MRI) i henhold til Lugano 2014-kriterierne.
5. Skal have recidiverende eller refraktær diffust storcellet B-celle lymfom efter mindst én systemisk terapi [Bjærgningskemoterapi og immunterapi efter stamcelletransplantation vil blive betragtet som førstelinjes systemisk behandling; vedligeholdelsesbehandling vil ikke blive truffet som en separat linje af systemisk behandling; lokal strålebehandling af diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) rettet mod helbredelse vil ikke blive truffet som førstelinjes systemisk behandling; patienter, der ikke opnår PR efter fire cyklusser med førstelinjebehandling, er kvalificerede til undersøgelsen; patienter, der ikke opnår PR efter to cyklusser af andenlinje eller højere behandling, er kvalificerede til undersøgelsen. Primære refraktære DLBCL-patienter er defineret som dem, der ikke har respons under førstelinjebehandling eller tilbagefald inden for seks måneder efter afslutningen af ​​behandlingen, og de vil få lov til at deltage i undersøgelsen. Patienter, der får tilbagefald inden for 12 måneder efter stamcelletransplantation, er også berettiget til inklusion. Refraktære DLBCL-patienter er dem, der ikke opnår respons efter adækvat frontlinjebehandling (mindst fire cyklusser med førstelinjekemoterapi eller mindst to cyklusser af efterfølgende behandling), eller som udvikler sig under tidligere førstelinjebehandling, eller som udvikler sig inden for seks måneder (mindre end seks måneder) efter at have opnået respons på tidligere tilstrækkelig frontlinjebehandling, eller som får tilbagefald inden for 12 måneder efter at have opnået respons på stamcelletransplantation. Recidiverende DLBCL-patienter er dem, der får tilbagefald seks måneder eller mere efter at have opnået respons på tidligere passende frontlinjebehandling, eller som får tilbagefald 12 måneder eller mere efter at have opnået respons på stamcelletransplantation.], og mindst én systemisk terapi skal omfatte CD20-antistof.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status Score på 0-2.
7. Forventet overlevelse >12 uger.
8. Organfunktionsniveauer skal opfylde følgende krav:

Perifert blod:

1. Absolut neutrofiltælling (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/L;
2. Hæmoglobin (HGB) ≥80g/l;
3. Blodpladetælling (PLT) ≥100 × 10^9/L;

Lever- og nyrefunktion:

1. Serum total bilirubin ≤1,5 ​​× øvre grænse for normal (ULN) (for patienter med Gilbert -syndrom, total bilirubin <3,0 × ULN med direkte bilirubin inden for normal rækkevidde);
2. Serumkreatinin <1,5×ULN;
3. Alanin Aminotransferase (ALT), Aspartat Aminotransferase (AST) ≤2,5×ULN (≤5×ULN hvis der er leverpåvirkning).

Ekskluderingskriterier:

1. Kendt alvorlig allergi over for undersøgelsesmedicinen eller nogen af ​​dets excipienser;

2. På grund af den potentielle genotoksicitet, mutagenicitet og teratogenicitet af undersøgelsesmedicinen, skal følgende forsøgspersoner udelukkes:

   1. Mænd og kvinder, der ikke har gennemgået in vitro-konservering af sæd eller oocytter og planlægger at få børn inden for 5 år, medmindre efterfølgende undersøgelser bekræfter reproduktionssikkerhed;
   2. Gravide eller ammende kvinder;
3. Primært lymfom i centralnervesystemet;
4. DLBCL med aktive hjernemetastaser i centralnervesystemet eller meningeal involvering på screeningstidspunktet;
5. Andre aktive maligne tumorer, der kræver behandling og kan forstyrre undersøgelsen.

6. Behandlingshistorie før forsøget:

   1. Modtog anden lille molekyle målrettet lægemiddelbehandling inden for 2 uger før indskrivning;
   2. Tidligere modtaget BBT-908 eller R-ICE og R-GEMOX-terapi før tilmelding;
   3. Gennemgik autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation inden for 3 måneder før tilmelding;
   4. Modtaget strålebehandling, der påvirker evalueringen af ​​effektiviteten af ​​denne undersøgelse inden for 3 måneder før tilmelding eller lokal understøttende strålebehandling, der påvirker individets knoglemarvsfunktion;
   5. Gennemgik myelosuppressiv kemoterapi eller biologisk terapi inden for 3 uger før indskrivning;
   6. Brugt traditionel kinesisk medicin og patentmedicin med antitumoreffekter inden for 2 uger før tilmelding;
   7. Gennemgik større kirurgi (med henvisning til operationer på niveau 3 og niveau 4 som fastlagt i "administrative foranstaltninger til klinisk anvendelse af medicinske teknologier" implementeret den 1. maj 2009.) Bortset fra tumorbiopsi inden for 4 uger før tilmelding eller bivirkningerne af operationen er endnu ikke stabiliseret;
   8. Modtaget enhver hæmatopoietisk cellekolonistimulerende faktorterapi (såsom granulocytkolonistimulerende faktor G-CSF, granulocyt-makrofagkolonistimulerende faktor GM-CSF) eller trombopoietin TPO-behandling (personer, der er begyndt at få erytropoiesis-stimulerende midler eller stimularbein uger før tilmelding er berettiget til optagelse.) inden for 2 uger før tilmelding;
   9. Modtog prednison >10 mg pr. dag (eller andre ækvivalente doser af glukokortikoider) inden for 7 dage før indskrivning [Hvis det bruges til behandling af andre sygdomme end lymfom, såsom reumatoid arthritis, polymyalgia rheumatica, binyrebarkinsufficiens eller astma, kan patienter få en stabil dosis på op til 10 mg pr. dag af prednison (eller tilsvarende dosis af andre glukokortikoider).];
   10. Underwent kimært antigenreceptor T-celleimmunoterapi (CAR-T-terapi) inden for 3 måneder før tilmeldingen.
7. Efter den forrige behandling (kemoterapi eller biologisk terapi) er der vedvarende grad 2 eller højere [fælles terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) V5.0 -kriterier] toksiciteter, der ikke har stabiliseret sig på tilmeldingstidspunktet (alopecia ekskluderet);
8. Der er en aktiv klinisk alvorlig infektion af grad 2 eller højere (CTCAE V5.0-kriterier);

9. Comorbide tilstande:

   1. Dårligt kontrolleret diabetes mellitus [med et tilfældigt blodsukkerniveau ≥11,1 mmol/L eller glykosyleret hæmoglobin, Type A1C (HbA1c) ≥8,5 % trods hypoglykæmisk behandling];
   2. Alvorlig lungesygdom (CTCAE V5.0 Grade III-IV);
   3. Alvorlig hjertesygdom [inklusive et hvilket som helst af følgende: venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50% detekteret af Cardiac Radionuclide -scanning [Multigated Acquisition (MUGA)] eller Echocardiogram (ECHO); Fridericia-korrigeret QT-værdi (QTCF-interval)> 450ms for mænd og> 470ms for kvinder (QTCF-formel); ustabil angina; symptomatisk pericarditis; Myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder med vedvarende forhøjelse af hjerteenzymer eller vedvarende regionale venstre ventrikulære væg abnormiteter registreret under LVEF -måling; Historie om kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association Class III-IV) eller historie om kardiomyopati.].
   4. Betydelig nyre- eller leverdysfunktion;
   5. Ukontrolleret aktiv hepatitis B, hepatitis C, syfilis (individer med både specifikke og ikke-specifikke syfilisantistoffer positive) og aktiv Epstein-Barr virusinfektion [Følgende aktive infektioner med klinisk betydning, herunder hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV) ), og syfilis. Aktiv hepatitis B er defineret som: hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B e antigen (HBeAg) eller hepatitis B kerneantistofpositivt, og HBV DNA ≥ 2000 IE/ml (ca. lig med 10^4 kopier/ml), hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B e-antigen (HBeAg) positiv, HBV-DNA < 2000 IE/ml, i henhold til kravene til kontrol med infektionssygdomme, skal forsøgspersonen fortsætte med at tage antiviral lægemiddelbehandling); aktiv hepatitis C er defineret som: HCV RNA over den øvre grænse for detektion; positiv syfilis spirochete antistof test, bør testes for ikke-specifikke syfilis spirochete antistoffer [Rapid Plasma Reagin Test (PRP) eller Toluidine Red Unheated Serum Test (TRUST)], sidstnævnte er negativ, og forsøgspersonen vurderes af forskeren at have været inficeret med syfilis i fortiden, men er blevet helbredt, kan inkluderes; aktuel EB-virusinfektion refererer til EB-virusserologisk påvisning af Epstein-Barr Virus Capsid Antigen Immunoglobulin M (VCA-IgM), Epstein-Barr Virus Early Antigen Immunoglobulin G (EA-IgG) positiv eller EB virus DNA test positiv.];
   6. Kendt positiv for human immundefektvirus (HIV);
   7. Historie om mental sygdom, familiehistorie med mental sygdom eller humørforstyrrelser, der bedømmes af efterforskeren eller psykiateren [inklusive en medicinsk historie med depressive episoder, bipolar lidelse (type I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, skizofreni, selvmordsforsøg eller selvmord Ideation eller tanker om drab (øjeblikkelig risiko for at skade andre) og angstniveauer over klasse 3.] og anses for uegnet til tilmelding af efterforskeren;
   8. Behov for samtidig antikoagulant- eller trombocythæmmende behandling i undersøgelsesperioden;
   9. Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥ 180 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥110 mmHg);
   10. Alvorlige indre medicinske tilstande med risiko for større blødninger eller en historie med større blødninger.
10. Samtidig brug af lægemidler, der kan forårsage forlængelse af QT-intervallet eller torsades de pointes;
11. Inden for 4 uger før indskrivning, som i øjeblikket modtager eller kræver behandling med stærke hæmmere eller inducere af cytochrom P450 (CYP) 3A4 isoenzym efter indskrivning (inden for 4 uger før indskrivning og i undersøgelsesperioden må forsøgspersoner ikke modtage behandling med stærke hæmmere eller inducere af cytochrom P450 (CYP) 3A4 isoenzymet. Dog er samtidig behandling med moderate eller svage CYP3A4-hæmmere tilladt.);
12. Inden for 4 uger før tilmeldingen deltog i andre kliniske forsøg og brugte undersøgelsesmedicin;
13. Enhver ustabil tilstand eller situation, der kan bringe forsøgspersonens sikkerhed og overholdelse af undersøgelsen i fare som vurderet af investigator;
14. Forsøgspersoner, der af investigator anses for uegnede til behandling med denne protokol.