Étude comparant le BEBT-908 associé au R au SOC pour le traitement du lymphome diffus à grandes cellules B récidivant/réfractaire

Critères d'inclusion:

1. Le sujet a été pleinement informé et est prêt à signer le formulaire de consentement éclairé (ICF).
2. L'âge est ≥18 ans et ≤75 ans, les hommes et les femmes sont éligibles.
3. Diagnostiqué pathologiquement comme un lymphome diffus grand à cellules B selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé 2022, confirmée par la revue de la pathologie centrale (les patients qui rechutent après plus d'un an doivent être à nouveau de biopsie tissulaire pour confirmer le diagnostic pathologique.).
4. Lésions mesurables [Les critères pour les lésions mesurables sont : le diamètre le plus long des lésions des ganglions lymphatiques mesuré par tomodensitométrie (TDM) améliorée ou imagerie par résonance magnétique (IRM) est supérieur à 15 mm, et le diamètre le plus long des lésions extraganglionnaires est supérieur à 10 mm. .] évalué par tomographie par émission de positons/tomodensitométrie (TEP-CT) et tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) selon les critères de Lugano 2014.
5. Doit avoir rechuté ou réfractaire un grand lymphome à cellules B après au moins une thérapie systémique [chimiothérapie de récupération et immunothérapie après transplantation de cellules souches sera considérée comme un traitement systémique de première ligne; Le traitement d'entretien ne sera pas considéré comme une ligne distincte de traitement systémique; La radiothérapie locale pour le lymphome diffus grand à cellules B (DLBCL) visant à guérir ne sera pas considérée comme un traitement systémique de première ligne; Les patients qui n'atteignent pas les RP après quatre cycles de traitement de première ligne sont éligibles à l'étude; Les patients qui n'atteignent pas PR après deux cycles de deuxième ligne ou de traitement plus élevé sont éligibles à l'étude. Les patients atteints de DLBCL réfractaires primaires sont définis comme ceux qui n'ont aucune réponse pendant le traitement ou la rechute de première ligne dans les six mois suivant la fin du traitement, et ils seront autorisés à participer à l'étude. Les patients qui rechutent dans les 12 mois suivant la transplantation de cellules souches sont également éligibles à l'inclusion. Les patients réfractaires DLBCL sont ceux qui n'obtiennent pas de réponse après un traitement adéquat de première ligne (au moins quatre cycles de chimiothérapie de première ligne, ou au moins deux cycles de traitement ultérieur), ou qui progressent pendant le traitement précédent de première intention, ou qui progressent Dans les six mois (moins de six mois) après avoir obtenu une réponse à un traitement adéquat de première ligne précédent, ou qui rechute dans les 12 mois après avoir réalisé une réponse à la transplantation de cellules souches. Les patients DLBCL en rechute sont ceux qui rechutent six mois ou plus après avoir obtenu une réponse à un traitement adéquat de première ligne antérieur, ou qui rechusent 12 mois ou plus après avoir obtenu une réponse à la transplantation de cellules souches.], et au moins une thérapie systémique doit inclure un anticorps CD20.
6. Score de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
7. Survie attendue> 12 semaines.
8. Les niveaux de fonction d'organe doivent répondre aux exigences suivantes:

Sang périphérique:

1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,0×10^9/L ;
2. Hémoglobine (HGB) ≥80 g/L ;
3. Nombre de plaquettes (PLT) ≥ 100 × 10 ^ 9 / L;

Fonction du foie et des reins:

1. Bilirubine totale sérique ≤1,5 ​​× Limite supérieure de la normale (ULN) (pour les patients atteints du syndrome de Gilbert, la bilirubine totale <3,0 × ULN avec bilirubine directe dans la plage normale);
2. Créatinine sérique <1,5 × uln;
3. Alanine Aminotransférase (ALT), Aspartate Aminotransférase (AST) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN en cas d'atteinte hépatique).

Critères d'exclusion:

1. Allergie grave connue au médicament à l'étude ou à l'un de ses excipients ;

2. En raison du potentiel génotoxicité, mutagénicité et tératogénicité du médicament à l'étude, les sujets suivants doivent être exclus :

   1. Les hommes et les femmes qui n'ont pas subi de préservation in vitro des spermatozoïdes ou des ovocytes et prévoient d'avoir des enfants dans les 5 ans, à moins que des études ultérieures ne confirment la sécurité reproductive;
   2. Femmes enceintes ou allaitantes ;
3. Lymphome primitif du système nerveux central ;
4. DLBCL avec le système nerveux central actif métastases cérébrales ou atteinte méningée au moment du dépistage;
5. D'autres tumeurs malignes actives qui nécessitent un traitement et peuvent interférer avec l'étude.

6. Antécédents du traitement avant l'essai:

   1. Reçu un autre traitement médicamenteux ciblé par petites molécules dans les 2 semaines précédant l'inscription ;
   2. Ayant déjà reçu un traitement BEBT-908 ou R-ICE et R-GemOx avant l'inscription ;
   3. A subi une transplantation de cellules souches hématopoïétiques autologues dans les 3 mois avant l'inscription;
   4. Radiothérapie reçue qui affecte l'évaluation de l'efficacité de cette étude dans les 3 mois précédant l'inscription, ou radiothérapie locale de soutien qui affecte la fonction médullaire du sujet ;
   5. A subi une chimiothérapie myélosuppressive ou une thérapie biologique dans les 3 semaines précédant l'inscription ;
   6. Utilisé la médecine traditionnelle chinoise et la médecine des brevets avec des effets antitumoraux dans les 2 semaines avant l'inscription;
   7. A subi une intervention chirurgicale majeure (faisant référence aux chirurgies de niveau 3 et 4 telles que stipulées dans les « Mesures administratives pour l'application clinique des technologies médicales » mises en œuvre le 1er mai 2009.) autre qu'une biopsie tumorale dans les 4 semaines précédant l'inscription, ou les effets secondaires de l'intervention chirurgicale ne sont pas encore stabilisés ;
   8. A reçu un traitement par facteur de stimulation des colonies de cellules hématopoïétiques (tel que le facteur de stimulation des colonies de granulocytes G-CSF, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages GM-CSF) ou un traitement par thrombopoïétine TPO (sujets ayant commencé à recevoir des agents stimulant l'érythropoïèse ou de la darbépoétine dans les 2 les semaines précédant l’inscription sont éligibles à l’inclusion.) dans les 2 semaines précédant l'inscription ;
   9. Reçu de la prednisone> 10 mg par jour (ou d'autres doses équivalentes de glucocorticoïdes) dans les 7 jours avant l'inscription [si elle est utilisée pour le traitement de maladies autres que le lymphome, telles que la polyarthrite rhumatoïde, les sujets polymyalgies, les sujets stables, les sujets stables, les sujets stables, les sujets stables, ou l'asthma, peuvent recevoir une stable rhumatica, dose allant jusqu'à 10 mg par jour de prednisone (ou une dose équivalente d'autres glucocorticoïdes).];
   10. A subi une immunothérapie des cellules T des récepteurs de l'antigène chimérique (thérapie CAR-T) dans les 3 mois avant l'inscription.
7. Après le traitement précédent (chimiothérapie ou thérapie biologique), il existe des toxicités persistantes de grade 2 ou supérieur [terminologie courante pour les événements indésirables (CTCAE) V5.0 Critères] qui ne se sont pas stabilisés au moment de l'inscription (alopéce exclue);
8. Il existe une infection clinique active sévère de grade 2 ou supérieur (critères CTCAE V5.0) ;

9. Conditions comorbides:

   1. Diabète sucré mal contrôlé [avec une glycémie aléatoire ≥ 11,1 mmol/L ou une hémoglobine glycosylée de type A1C (HbA1c) ≥ 8,5 % malgré un traitement hypoglycémique] ;
   2. Maladie pulmonaire sévère (CTCAE V5.0 Grade III-IV) ;
   3. Une maladie cardiaque sévère [y compris l'une des éléments suivantes: fraction d'éjection ventriculaire gauche (LEVE) <50% détectée par scan de radionucléides cardiaques [acquisition multigateuse (MUGA)] ou échocardiogramme (écho); Valeur QT corrigée par Fridericia (intervalle QTCF)> 450 ms pour les hommes et> 470 ms pour les femmes (formule QTCF); poitrine instable; péricardite symptomatique; Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois avec une élévation persistante des enzymes cardiaques ou des anomalies régionales de paroi ventriculaire gauche persistantes enregistrées pendant la mesure de la FEVE; Histoire de l'insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association Classe III-IV), ou histoire de la cardiomyopathie.].
   4. Dysfonctionnement rénal ou hépatique significatif;
   5. L'hépatite B active non contrôlée, l'hépatite C, la syphilis (les individus présentant des anticorps de syphilis spécifiques et non spécifiques positifs) et une infection active du virus d'Epstein-Barr [les infections actives suivantes avec une signification clinique, notamment l'hépatite B (HBV), l'hépatite C (HCVV (HCVS ) et la syphilis. L'hépatite B active est définie comme: l'antigène de surface de l'hépatite B (HBSAG) ou l'antigène de l'hépatite B E (HBEAG) ou l'anticorps de base de l'hépatite B positif, et l'ADN HBV ≥ 2000 UI / ml (approximativement égal à 10 ^ 4 copies / ml), l'hépatite B Antigène de surface (HBSAG) ou l'antigène de l'hépatite B E (HBEAG) positif, ADN du VHB <2000 UI / ml, selon les exigences du contrôle des maladies infectieuses, le sujet devrait continuer à prendre un traitement antiviral); L'hépatite C active est définie comme: l'ARN du VHC au-dessus de la limite supérieure de détection; Test des anticorps spirochètes de syphilis positifs, doit être testé pour les anticorps non spécifiques des anticorps spirochètes de syphilis [test de régétique plasma rapide (PRP) ou test sérique non chauffé (confiance)], ce dernier est négatif et le sujet est jugé par le chercheur comme ayant été infecté par la syphilis dans le passé mais a été guéri peut être inclus; L'infection actuelle sur le virus EB fait référence à la détection sérologique du virus EB de l'immunoglobuline M (IGA-IGM) de l'antigène M (IGM VCA-IGM), du virus précoce de l'empstéin-Barr (EA-IgG), un test ADN du virus EB positif.];
   6. Connu positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ;
   7. Antécédents de maladie mentale, antécédents familiaux de maladie mentale ou troubles de l'humeur à juger par l'enquêteur ou le psychiatre [y compris une histoire médicale d'épisodes dépressifs, de trouble bipolaire (type I ou II), trouble obsessionnel-compulsif, schizophrénie, tentatives de suicide ou suicidale idéation, ou pensées de tuer (risque immédiat de nuire aux autres) et les niveaux d'anxiété au-dessus de la grade 3.], et jugé inadapté à l'inscription par l'investigateur;
   8. Besoin de thérapie anticoagulante ou antiplaquettaire concomitante pendant la période d'étude;
   9. Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 180 mmHg et / ou pression artérielle diastolique ≥110 mmHg);
   10. Conditions médicales internes graves avec un risque d’hémorragie majeure ou des antécédents d’hémorragie majeure.
10. Utilisation concomitante de médicaments qui peuvent provoquer une prolongation d'intervalle QT ou des torsades de pointes;
11. Dans les 4 semaines précédant l'inscription, recevant actuellement ou nécessitant un traitement avec des inhibiteurs ou des inducteurs puissants de l'isoenzyme du cytochrome P450 (CYP) 3A4 après l'inscription (dans les 4 semaines précédant l'inscription et pendant la période d'étude, les sujets ne doivent pas recevoir de traitement avec des inhibiteurs ou des inducteurs puissants) de l'isoenzyme du cytochrome P450 (CYP) 3A4. Cependant, un traitement concomitant avec des inhibiteurs modérés ou faibles du CYP3A4 est autorisé. );
12. Dans les 4 semaines précédant l'inscription, participé à d'autres essais cliniques et utilisé des médicaments d'enquête;
13. Toute condition ou situation instable qui peut compromettre la sécurité et la conformité du sujet à l'étude jugée par l'enquêteur;
14. Les sujets jugés inadaptés au traitement avec ce protocole par l'investigateur.