Estudo comparando o BBT-908 combinado com R ao SOC para o tratamento de linfoma de células B grandes recidivadas/refratárias de células B grandes

Critérios de inclusão:

1. O sujeito foi totalmente informado e está disposto a assinar o formulário de consentimento informado (ICF).
2. A idade é ≥ 18 anos e ≤75 anos, homens e mulheres são elegíveis.
3. Diagnosticada patologicamente como linfoma difuso de grandes células B de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde de 2022, confirmada pela Central Pathology Review (pacientes que recaem após mais de um ano precisam se submeter a biópsia tecidual novamente para confirmar o diagnóstico patológico.).
4. As lesões mensuráveis ​​[os critérios para lesões mensuráveis ​​são: o diâmetro mais longo das lesões linfonodais medidas por tomografia computadorizada aprimorada (TC) ou ressonância magnética (ressonância magnética) é maior que 15 mm, e o diâmetro mais longo das lesões extranodais é superior a 10 mm .] Avaliado por tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada (PET-CT) e tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (ressonância magnética) de acordo com os critérios de Lugano 2014.
5. Deve ter linfoma de células B grande e difuso recidivado ou refratário após pelo menos uma terapia sistêmica [quimioterapia e imunoterapia de resgate após o transplante de células-tronco serão consideradas como tratamento sistêmico de primeira linha; A terapia de manutenção não será contada como uma linha separada de tratamento sistêmico; A radioterapia local para linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) destinado à cura não será contado como tratamento sistêmico de primeira linha; Pacientes que não atingem RP após quatro ciclos de tratamento de primeira linha são elegíveis para o estudo; Os pacientes que não atingem RP após dois ciclos de tratamento de segunda linha ou superior são elegíveis para o estudo. Os pacientes primários de DLBCL refratários são definidos como aqueles que não têm resposta durante o tratamento ou recaída de primeira linha dentro de seis meses após o final do tratamento, e eles poderão participar do estudo. Pacientes que se recaem dentro de 12 meses após o transplante de células -tronco também são elegíveis para inclusão. Os pacientes refratários de DLBCL são aqueles que não atingem resposta após tratamento adequado da linha de frente (pelo menos quatro ciclos de quimioterapia de primeira linha, ou pelo menos dois ciclos de tratamento subsequente) ou que progredem durante o tratamento anterior da primeira linha, ou que progridam Dentro de seis meses (menos de seis meses) após alcançar a resposta ao tratamento anterior da linha de frente adequado ou que se recaída dentro de 12 meses após a obtenção de resposta ao transplante de células-tronco. Pacientes com DLBCL recidivados são aqueles que recaem seis meses ou mais após alcançar a resposta ao tratamento anterior da linha de frente ou que recaia 12 meses ou mais após alcançar a resposta ao transplante de células-tronco.], e pelo menos uma terapia sistêmica deve incluir anticorpo CD20.
6. Pontuação de status de desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) de 0-2.
7. Sobrevivência esperada> 12 semanas.
8. Os níveis de função dos órgãos devem atender aos seguintes requisitos:

Sangue periférico:

1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,0×10^9/L;
2. Hemoglobina (HGB) ≥80g/L;
3. Contagem de plaquetas (PLT) ≥100 × 10^9/L;

Função de fígado e renal:

1. Bilirrubina total sérica ≤1,5×Limite superior do normal (LSN) (para pacientes com síndrome de Gilbert, bilirrubina total <3,0×ULN com bilirrubina direta dentro da faixa normal);
2. Creatinina sérica <1,5 × ULN;
3. Alanina Aminotransferase (ALT), Aspartato Aminotransferase (AST) ≤2,5×ULN (≤5×ULN se houver envolvimento hepático).

Critérios de exclusão:

1. Alergia grave conhecida ao medicamento em estudo ou a qualquer um de seus excipientes;

2. Devido à potencial genotoxicidade, mutagenicidade e teratogenicidade do medicamento do estudo, os seguintes sujeitos devem ser excluídos:

   1. Homens e mulheres que não foram submetidos a preservação in vitro de espermatozóides ou oócitos e planejam ter filhos dentro de 5 anos, a menos que estudos subsequentes confirmam a segurança reprodutiva;
   2. Mulheres grávidas ou amamentando;
3. Linfoma primário do sistema nervoso central;
4. DLBCL com metástases cerebrais do sistema nervoso central ativo ou envolvimento meningeal no momento da triagem;
5. Outros tumores malignos ativos que requerem tratamento e podem interferir no estudo.

6. Histórico de tratamento antes do estudo:

   1. Recebeu outra terapia medicamentosa direcionada a moléculas pequenas 2 semanas antes da inscrição;
   2. Recebeu anteriormente terapia BEBT-908 ou R-ICE e R-GemOx antes da inscrição;
   3. Foi submetido a transplante de células -tronco hematopoiéticas autólogas dentro de 3 meses antes da inscrição;
   4. Recebeu radioterapia que afeta a avaliação da eficácia deste estudo dentro de 3 meses antes da inscrição, ou radioterapia de suporte local que afeta a função da medula óssea do sujeito;
   5. Foi submetido a quimioterapia mielossupressora ou terapia biológica 3 semanas antes da inscrição;
   6. Usou medicina tradicional chinesa e medicina patente com efeitos antitumorais dentro de 2 semanas antes da inscrição;
   7. Foi submetido a uma grande cirurgia (referindo -se às cirurgias de nível 3 e nível 4, conforme estipulado nas "medidas administrativas para a aplicação clínica de tecnologias médicas" implementadas em 1 de maio de 2009.) Além da biópsia tumoral dentro de 4 semanas antes da inscrição, ou os efeitos colaterais da cirurgia ainda não se estabilizou;
   8. Recebeu qualquer terapia fatorial estimuladora de colônias de células hematopoiéticas (como o fator estimulador de colônias de granulócitos G-CSF, o fator estimulador de colônias de granulocito-macrófagos GM-CSF) ou agentes da trombopoietina (indivíduos com o início da estimulatória de trombopoietina (indivíduos iniciaram a estimulagem da estimidade da estimidade de 2,50 estimulatiações (indivíduos com o início da trombopoiatização (que começaram a receber a estimulatia de trombopoietina (indivíduos com o início da estimulatória da trombopoietina (foram iniciados a estimulatia de estimulatia de estimação da estimidade da estimidade 2 (que começaram a receber a estimulatia da trombopoietina (os sujeitos da estimulatória da trombopoiagem. Semanas antes da inscrição são elegíveis para inclusão.) Dentro de 2 semanas antes da inscrição;
   9. Recebido prednisona> 10mg por dia (ou outras doses equivalentes de glicocorticóides) dentro de 7 dias antes da inscrição [se usada para o tratamento de doenças além do linfoma, como a artrite reumatóide, a polimialgia reumática, a insuficiência adrenal, ou a asma, os indivíduos podem receber um estábulo dose de até 10 mg por dia de prednisona (ou uma dose equivalente de outros glicocorticóides).];
   10. Foi submetido a imunoterapia com o receptor de antígeno quimérico (terapia com carros-T) dentro de 3 meses antes da matrícula.
7. Após o tratamento anterior (quimioterapia ou terapia biológica), existem toxicidades persistentes de grau 2 ou superior [Critérios de terminologia comuns para eventos adversos (CTCAE) v5.0] toxicidades que não se estabilizaram no momento da inscrição (alopecia excluída);
8. Há uma infecção clínica ativa de grau 2 ou superior (CTCAE v5.0 critérios);

9. Condições comórbidas:

   1. Diabetes mellitus mal controlado [com nível aleatório de glicose no sangue ≥11,1 mmol/L ou hemoglobina glicosilada, tipo A1C (HbA1c) ≥8,5% apesar do tratamento hipoglicêmico];
   2. Doença pulmonar grave (CTCAE V5.0 Grau III-IV);
   3. Doença cardíaca grave [Incluindo qualquer um dos seguintes: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50% detectada por cintilografia cardíaca [Aquisição Multigated (MUGA)] ou ecocardiograma (ECO); Valor QT corrigido por Fridericia (intervalo QTcF) >450ms para homens e >470ms para mulheres (fórmula QTcF); angina instável; pericardite sintomática; infarto do miocárdio nos últimos 6 meses com elevação persistente de enzimas cardíacas ou anormalidades regionais persistentes da parede ventricular esquerda registradas durante a medição da FEVE; história de insuficiência cardíaca congestiva (Classe III-IV da New York Heart Association) ou história de cardiomiopatia.].
   4. Disfunção renal ou hepática significativa;
   5. Hepatite B ativa não controlada, hepatite C, sífilis (indivíduos com anticorpos sífilis específicos e não específicos positivos) e a infecção ativa do vírus Epstein-Barr [as seguintes infecções ativas com significância clínica, incluindo hepatite B (HBV), hepatite C (HCV (HCV, ) e sífilis. A hepatite B ativa é definida como: antígeno da superfície da hepatite B (HBSAg) ou antígeno b e antígeno (HBeAG) ou anticorpo do núcleo da hepatite B positivo e DNA HBV ≥ 2000 UI/ml (aproximadamente igual a 10^4 cópias/ml), hepatite B antígeno de superfície (HBSAg) ou antígeno B e antígeno (HBEAG) Positivo, HBV DNA <2000 UI/ml, de acordo com os requisitos de controle de doenças infecciosas, o sujeito deve continuar a tomar tratamento antiviral medicamentoso); A hepatite C ativa é definida como: RNA do HCV acima do limite superior de detecção; Teste de anticorpo de espiroqueta sífilis positivo, deve ser testado quanto a anticorpos sífilis não específicos de espiroqueta [teste de reinícula plasmática rápida (PRP) ou teste de soro sem aquecimento vermelho (confiança)], o último é negativo e o assunto é julgado pelo pesquisador a ter sido infectados com sífilis no passado, mas foram curados podem ser incluídos; A infecção atual do vírus EB refere-se à detecção sorológica do vírus EB do antígeno capsídeo do vírus Epstein-Barr (VCA-IGM), do vírus Epstein-Barr do antígeno precoce da imunoglobulina G (EA-IgG) positivo do vírus EB ou positivo do vírus EB.];
   6. Sabido positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV);
   7. História da doença mental, histórico familiar de doença mental ou transtornos do humor, julgado pelo investigador ou psiquiatra [incluindo um histórico médico de episódios depressivos, transtorno bipolar (tipo I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, tentativas de suicídio ou suicida ideação, ou pensamentos de matar (risco imediato de prejudicar os outros) e os níveis de ansiedade acima do grau 3.], e considerado inadequado para a inscrição pelo investigador;
   8. Necessidade de terapia anticoagulante ou antiplaquetária concomitante durante o período do estudo;
   9. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica ≥180 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥110 mmHg);
   10. Condições médicas internas graves com risco de sangramento grave ou histórico de sangramento grave.
10. Uso concomitante de medicamentos que possam causar prolongamento do intervalo QT ou torsades de pointes;
11. Dentro de 4 semanas antes da inscrição, atualmente recebe ou exigindo tratamento com fortes inibidores ou indutores do citocromo p450 (CYP) 3A4 isoenzima após a inscrição (dentro de 4 semanas antes da inscrição e durante o período do estudo, os indivíduos não devem receber tratamento com inibidores fortes ou indicadores do citocromo P450 (CYP) 3A4 isoenzima. No entanto, é permitido tratamento simultâneo com inibidores moderados ou fracos do CYP3A4.);
12. Nas 4 semanas anteriores à inscrição, participou de outros ensaios clínicos e usou medicamentos experimentais;
13. Qualquer condição ou situação instável que possa comprometer a segurança e a conformidade do sujeito com o estudo, conforme julgado pelo investigador;
14. Sujeitos considerados inadequados para tratamento com este protocolo pelo investigador.