Badanie porównujące BEBT-908 w połączeniu z R do SOC w leczeniu nawrotowego/opornego na leczenie chłoniaka rozlanego z dużych komórek B

Kryteria włączenia:

1. Pacjent został w pełni poinformowany i wyraża chęć podpisania Formularza Świadomej Zgody (ICF).
2. Wiek wynosi ≥18 lat i ≤75 lat, zarówno mężczyźni, jak i kobiety kwalifikują się.
3. Patologicznie zdiagnozowano jako rozproszony duży chłoniak z komórek B zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia 2022, potwierdzony przez przegląd patologii centralnej (pacjenci, którzy nawracają po ponad roku, muszą ponownie poddać się biopsji tkankowej, aby potwierdzić diagnozę patologiczną.).
4. Mierzalne zmiany [kryteria mierzalnych zmian to: najdłuższa średnica zmian węzłów chłonnych mierzonych za pomocą wzmocnionej tomografii komputerowej (CT) lub obrazowania rezonansu magnetycznego (MRI) jest większa niż 15 mm, a najdłuższa średnica zmian pozanodowych jest większa niż 10 mm .] Oceniona przez pozytronową tomografię emisyjną/tomografia komputerowa (PET-CT) i tomografia komputerowa (CT) lub obrazowanie rezonansu magnetycznego (MRI) zgodnie z kryteriami Lugano 2014.
5. Musi mieć nawrotowego lub opornego na leczenie chłoniaka rozlanego z dużych komórek B po co najmniej jednej terapii systemowej. Chemioterapia ratunkowa i immunoterapia po przeszczepieniu komórek macierzystych będą uważane za leczenie systemowe pierwszego rzutu; leczenie podtrzymujące nie będzie liczone jako odrębna linia leczenia systemowego; miejscowa radioterapia rozlanego chłoniaka z dużych komórek B (DLBCL) mająca na celu wyleczenie nie będzie liczona jako leczenie systemowe pierwszego rzutu; do badania kwalifikują się pacjenci, którzy nie osiągnęli PR po czterech cyklach leczenia pierwszej linii; Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy nie osiągnęli PR po dwóch cyklach leczenia drugiej linii lub wyższej. Pacjenci z pierwotnie oporną na leczenie chorobą DLBCL definiuje się jako pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu lub u których doszło do nawrotu choroby w ciągu sześciu miesięcy od zakończenia leczenia, i zostaną oni dopuszczeni do udziału w badaniu. Do badania kwalifikują się także pacjenci, u których nawrót choroby nastąpił w ciągu 12 miesięcy po przeszczepieniu komórek macierzystych. Pacjenci z opornym na leczenie DLBCL to pacjenci, u których nie uzyskano odpowiedzi na odpowiednie leczenie pierwszej linii (co najmniej cztery cykle chemioterapii pierwszego rzutu lub co najmniej dwa cykle kolejnego leczenia) lub u których wystąpiła progresja podczas poprzedniego leczenia pierwszego rzutu lub u których doszło do progresji w ciągu sześciu miesięcy (mniej niż sześć miesięcy) po uzyskaniu odpowiedzi na poprzednie odpowiednie leczenie pierwszego rzutu lub u których nawrót choroby następuje w ciągu 12 miesięcy po uzyskaniu odpowiedzi na przeszczep komórek macierzystych. Pacjenci z nawrotowym DLBCL to pacjenci, u których nawrót choroby następuje po sześciu miesiącach lub dłużej po uzyskaniu odpowiedzi na poprzednie odpowiednie leczenie pierwszej linii lub u których nawrót trwa 12 miesięcy lub dłużej po uzyskaniu odpowiedzi na przeszczep komórek macierzystych.], i co najmniej jedna terapia ogólnoustrojowa musi obejmować przeciwciało CD20.
6. Ocena stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) na poziomie 0-2.
7. Oczekiwane przeżycie > 12 tygodni.
8. Poziomy funkcji narządów muszą spełniać następujące wymagania:

Krew peryferyjna:

1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,0×10^9/l;
2. Hemoglobina (HGB) ≥80 g/L;
3. Liczba płytek krwi (PLT) ≥100×10^9/l;

Funkcja wątroby i nerek:

1. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5×górnej granicy normy (GGN) (dla pacjentów z zespołem Gilberta, bilirubina całkowita <3,0×GGN z bilirubiną bezpośrednią w zakresie normy);
2. Kreatynina w surowicy <1,5×GGN;
3. Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5×GGN (≤5×GGN, jeśli występuje zajęcie wątroby).

Kryteria wykluczenia:

1. Znana ciężka alergia na badany lek lub którykolwiek z jego zaróbek;

2. Z powodu potencjalnej genotoksyczności, mutagenności i teratogenności badania leku należy wykluczyć następujące osoby:

   1. Mężczyźni i kobiety, którzy nie przeszli konserwacji in vitro nasienia lub oocytów i planują mieć dzieci w ciągu 5 lat, chyba że późniejsze badania potwierdzą bezpieczeństwo reprodukcyjne;
   2. Kobiety w ciąży lub karmienia piersią;
3. Pierwotny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego;
4. DLBCL z aktywnym ośrodkowym układem mózgu mózgu lub zajęciem opon mózgowych w momencie badania przesiewowego;
5. Inne aktywne nowotwory złośliwe, które wymagają leczenia i mogą zakłócać badanie.

6. Historia leczenia przed badaniem:

   1. Otrzymał inną terapię lekami celowanymi drobnocząsteczkowo w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania;
   2. Wcześniej przed rejestracją otrzymywał terapię BEBT-908 lub R-ICE i R-GemOx;
   3. Przeszedł autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją;
   4. Otrzymał radioterapię wpływającą na ocenę skuteczności tego badania w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania lub miejscową radioterapię wspomagającą, która wpływa na czynność szpiku kostnego pacjenta;
   5. Przeszedł chemioterapię mielosupresyjną lub terapię biologiczną w ciągu 3 tygodni przed rekrutacją;
   6. Zastosowano tradycyjną medycynę chińską i medycynę patentową o działaniu przeciwnowotworowym w ciągu 2 tygodni przed rejestracją;
   7. Przeszedł poważną operację (dotyczy operacji poziomu 3 i poziomu 4 zgodnie z „Środkami administracyjnymi dotyczącymi klinicznego zastosowania technologii medycznych” wdrożonymi 1 maja 2009 r.) inną niż biopsja guza w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub skutki uboczne przebieg operacji jeszcze się nie ustabilizował;
   8. Pacjenci otrzymywali jakąkolwiek terapię czynnikiem stymulującym kolonie komórek krwiotwórczych (taką jak czynnik stymulujący kolonie granulocytów G-CSF, czynnik stymulujący kolonie granulocytów i makrofagów GM-CSF) lub terapię trombopoetyną TPO (pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie środkami stymulującymi erytropoezę lub darbepoetyną w ciągu 2 tygodnie przed rejestracją kwalifikują się do włączenia.) w ciągu 2 tygodni przed rejestracją;
   9. Otrzymał prednizon> 10 mg dziennie (lub inne równoważne dawki glukokortykoidów) w ciągu 7 dni przed zapisaniem się [jeżeli w leczeniu chorób innych niż chłoniak, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, polimialgia reumatica, niezadowolenia nadnercza, niezadowolenia nadnercza lub issta, osoby mogą otrzymać stabilne dawka do 10 mg dziennie prednizonu (lub równoważna dawka innych glukokortykoidów).];
   10. W ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania przeprowadzono immunoterapię komórkami T z chimerycznym receptorem antygenu (terapia CAR-T).
7. Po poprzednim leczeniu (chemioterapia lub terapia biologiczna) występują utrzymujące się objawy toksyczności stopnia 2. lub wyższego [kryteria Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V5.0], które nie ustabilizowały się w momencie włączenia do badania (z wyłączeniem łysienia);
8. Występuje aktywne, ciężkie zakażenie kliniczne stopnia 2. lub wyższego (kryteria CTCAE V5.0);

9. Choroby współistniejące:

   1. Słabo kontrolowana cukrzyca [z losowym poziomem glukozy we krwi ≥11,1 mmol/L lub glikozylowanej hemoglobiny, typu A1C (HBA1C) ≥8,5% pomimo leczenia hipoglikemicznego];
   2. Ciężka choroba płuc (CTCAE v5.0 stopnia III-IV);
   3. Ciężka choroba serca [w tym dowolna z poniższych: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50% wykryta przez skanowanie radionuklidowe serca [wielopiętrowane akwizycja (MUGA)] lub echokardiogram (ECHO); Wartość QT korekcji Fridericia (interwał QTCF)> 450 ms dla mężczyzn i> 470 ms dla kobiet (wzór QTCF); niestabilna dusznica bolesna; Objawowe zapalenie osierdzia; zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy z trwałym podwyższeniem enzymów serca lub trwałymi nieprawidłowościami ściany lewej komory zarejestrowanych podczas pomiaru LVEF; Historia zastoinowej niewydolności serca (New York Heart Association Class II-IV) lub historia kardiomiopatii.].
   4. Znaczące zaburzenia czynności nerek lub wątroby;
   5. Niekontrolowane aktywne zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C, syfilis (osoby z zarówno specyficznymi, jak i niespecyficznymi przeciwciałami syfilis dodatnie) oraz aktywne zakażenie wirusa Epstein-Barr [następujące aktywne zakażenia o znaczeniu klinicznym, w tym zapalenie wątroby typu B (HBV), zapalenie wątroby typu C (HCV ) i kiła. Aktywne zapalenie wątroby typu B jest zdefiniowane jako: antygen powierzchniowy zapalenia wątroby typu B (HBSAG) lub antygen zapalenia wątroby typu B (HBEAG) lub przeciwciało rdzenia zapalenia wątroby typu B, a DNA HBV ≥ 2000 IU/ml (około 10^4 kopii/ml), zapalenie wątroby zapalenia wątroby. B Antygen powierzchniowy (HBSAG) lub zapalenie wątroby typu B e (HBEAG) Pozytywny, HBV DNA <2000 IU/ml, Zgodnie z wymogami kontroli chorób zakaźnych, pacjent powinien nadal przyjmować leczenie przeciwwirusowe); Aktywne zapalenie wątroby typu C jest zdefiniowane jako: HCV RNA powyżej górnej granicy wykrywania; Pozytywne badanie przeciwciał Spifilis Spirochete, należy testować pod kątem niespecyficznych przeciwciał Syphilis Spirochete [szybki test reagenu w osoczu (PRP) lub toluidyna nieogrzewnana surowica (zaufanie)], ten ostatni jest ujemny, a podmiot jest oceniany przez badacza, który ma być badacz zarażone kiły w przeszłości, ale została uwzględniona; Obecne zakażenie wirusem wirusa EB odnosi się do serologicznego wykrywania wirusa wirusa EB wirusa epstein-barra kapsydowego antygenu immunoglobuliny M (VCA-IGM), Epstein-Barr wirusa wczesnego antygenu immunoglobuliny G (EA-IGG) Pozytywnego lub EB Virus DNA Pozytywny.];
   6. Znany wynik pozytywny na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV);
   7. Historia chorób psychicznych, historia choroby psychicznej rodziny lub zaburzenia nastroju, które są oceniane przez badacza lub psychiatrę [w tym historia medyczna epizodów depresyjnych, zaburzenia afektywne dwubiegunowe (typ I lub II), zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, schizofrenia, próby samobójcze lub samobójcze idea lub myśli o zabijaniu (natychmiastowe ryzyko uszkodzenia innych) i poziomy lęku powyżej klasy 3.] i uznane za nieodpowiednie do rejestracji przez badacza;
   8. Konieczność jednoczesnego leczenia przeciwzakrzepowego lub przeciwpłytkowego w okresie badania;
   9. Niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi ≥180 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥110 mmHg);
   10. Ciężkie schorzenia wewnętrzne z ryzykiem poważnego krwawienia lub poważnego krwawienia w wywiadzie.
10. Jednoczesne stosowanie leków, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT lub torsades de pointes;
11. W ciągu 4 tygodni przed włączeniem, obecnie otrzymujący lub wymagający leczenia silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu cytochromu P450 (CYP) 3A4 po włączeniu (w ciągu 4 tygodni przed włączeniem i w okresie badania uczestnikom nie wolno podawać leczenia silnymi inhibitorami lub induktorami) izoenzymu cytochromu P450 (CYP) 3A4. Jednakże dozwolone jest jednoczesne leczenie umiarkowanymi lub słabymi inhibitorami CYP3A4.);
12. W ciągu 4 tygodni przed włączeniem brał udział w innych badaniach klinicznych i stosował badane leki;
13. Każdy niestabilny stan lub sytuacja, która według oceny badacza może zagrozić bezpieczeństwu uczestnika i przestrzeganiu zasad badania;
14. Pacjenci uznani przez badacza za niekwalifikujących się do leczenia według niniejszego protokołu.