Исследование, сравнивающее BEBT-908 в сочетании с R с SOC для лечения рецидивирующей/рефрактерной диффузной большой B-клеточной лимфомы

Критерии включения:

1. Субъект был полностью проинформирован и готов подписать форму информированного согласия (ICF).
2. Возраст составляет ≥18 лет, и ≤75 лет, как мужчины, так и женщины имеют право.
3. Патологически диагностированная как диффузная крупная В-клеточная лимфома в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения 2022 года, подтвержденной центральной патологией обзора (пациенты, которые рецидивируют через более одного года, необходимо снова перенести биопсию тканей, чтобы подтвердить патологический диагноз.).
4. Измеримые поражения [критерии для измеримых поражений: самый длинный диаметр поражений лимфатических узлов, измеренных с помощью усиленной компьютерной томографии (КТ) или магнитно -резонансной визуализации (МРТ), превышает 15 мм, а самый длинный диаметр экстранодальных поражений больше 10 мм превышает 10 мм. .] Оценивается по позитронной эмиссионной томографии/компьютерной томографии (PET-CT) и компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) в соответствии с критериями Лугано 2014 года.
5. Должен быть рецидив или рефрактерная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома после хотя бы одной системной терапии [Спасительная химиотерапия и иммунотерапия после трансплантации стволовых клеток будут рассматриваться как системное лечение первой линии; поддерживающая терапия не будет учитываться как отдельная линия системного лечения; местная лучевая терапия диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (DLBCL), направленная на излечение, не будет считаться системным лечением первой линии; к участию в исследовании допускаются пациенты, у которых не достигается PR после четырех циклов лечения первой линии; Пациенты, у которых не достигается PR после двух циклов лечения второй линии или более высокой степени, имеют право на участие в исследовании. Пациенты с первичным рефрактерным DLBCL определяются как пациенты, у которых нет ответа во время лечения первой линии или наблюдается рецидив в течение шести месяцев после окончания лечения, и им будет разрешено участвовать в исследовании. Пациенты, у которых в течение 12 месяцев после трансплантации стволовых клеток произошел рецидив, также имеют право на включение. Рефрактерные пациенты с DLBCL — это те пациенты, у которых не достигается ответ после адекватного лечения первой линии (не менее четырех циклов химиотерапии первой линии или не менее двух циклов последующего лечения), или у которых наблюдается прогрессирование во время предыдущего лечения первой линии, или у которых прогрессирует в течение шести месяцев (менее шести месяцев) после достижения ответа на предыдущее адекватное лечение первой линии или у которых рецидив произошел в течение 12 месяцев после достижения ответа на трансплантацию стволовых клеток. Пациенты с рецидивом DLBCL — это пациенты, у которых рецидив произошел через шесть месяцев или более после достижения ответа на предыдущее адекватное лечение первой линии, или у которых рецидив произошел через 12 месяцев или более после достижения ответа на трансплантацию стволовых клеток.] и по крайней мере одна системная терапия должна включать антитело CD20.
6. Оценка работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2.
7. Ожидаемая выживаемость >12 недель.
8. Уровни функции органов должны отвечать следующим требованиям:

Периферическая кровь:

1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,0×10^9/л;
2. Гемоглобин (HGB) ≥80 г/л;
3. Количество тромбоцитов (PLT) ≥100 × 10^9/л;

Функция печени и почек:

1. Общий билирубин сыворотки ≤1,5 ​​× верхний предел нормального (ULN) (для пациентов с синдромом Гилберта, общий билирубин <3,0 × ULN с прямым билирубином в пределах нормального диапазона);
2. Сывороточный креатинин <1,5 × uln;
3. Аланинаминотрансфераза (АЛТ), Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5×ВГН (≤5×ВГН при поражении печени).

Критерии исключения:

1. Известная тяжелая аллергия на исследовательский препарат или любое из его наполнителей;

2. Из-за потенциальной генотоксичности, мутагенности и тератогенности исследуемого препарата следует исключить следующих субъектов:

   1. Мужчины и женщины, которые не подвергались сохранению сперматозоидов или ооцитов in vitro и планируют иметь детей в течение 5 лет, если только последующие исследования подтверждают репродуктивную безопасность;
   2. Беременные или кормящие женщины;
3. Первичная лимфома центральной нервной системы;
4. DLBCL с активными метастазами в центральную нервную систему или поражением мозговых оболочек на момент скрининга;
5. Другие активные злокачественные опухоли, которые требуют лечения и могут мешать исследованию.

6. История лечения до суда:

   1. Получил другую небольшую молекулу, целевую лекарственную терапию, за 2 недели до зачисления;
   2. Ранее получали терапию BEBT-908 или R-ICE и R-Gemox до зачисления;
   3. Перенес аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток в течение 3 месяцев до включения в исследование;
   4. Получил лучевую терапию, которая влияет на оценку эффективности этого исследования в течение 3 месяцев до регистрации, или локальная поддерживающая лучевая терапия, которая влияет на функцию костного мозга субъекта;
   5. Прошел миелосупрессивную химиотерапию или биологическую терапию в течение 3 недель до включения в исследование;
   6. Использовали традиционную китайскую медицину и патентованные лекарства с противоопухолевым действием в течение 2 недель до включения в исследование;
   7. Перенес обширное хирургическое вмешательство (относится к операциям уровня 3 и 4, как это предусмотрено «Административными мерами по клиническому применению медицинских технологий», введенными в действие 1 мая 2009 г.), кроме биопсии опухоли, в течение 4 недель до включения в исследование, или побочные эффекты состояние после операции еще не стабилизировалось;
   8. Получали любую терапию колониестимулирующим фактором гемопоэтических клеток (например, гранулоцитарным колониестимулирующим фактором G-CSF, гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором GM-CSF) или терапию тромбопоэтином ТПО (субъекты, которые начали получать препараты, стимулирующие эритропоэз, или дарбэпоэтин в течение 2 за несколько недель до регистрации имеют право на включение.) в течение 2 недель до зачисления;
   9. Получали преднизон >10 мг в день (или другие эквивалентные дозы глюкокортикоидов) в течение 7 дней до включения в исследование. доза до 10 мг в сутки преднизолона (или эквивалентной дозы других глюкокортикоидов).];
   10. Прошел Т-клеточную иммунотерапию химерного антигенного рецептора (CAR-T-терапия) в течение 3 месяцев до включения в исследование.
7. После предыдущего лечения (химиотерапия или биологической терапии) существуют постоянные критерии общей терминологии 2 -го класса (CTCAE) v5.0] токсичность, которые не стабилизировались во время регистрации (алопеция исключена);
8. Имеется активная клиническая тяжелая инфекция степени 2 или выше (критерии CTCAE V5.0);

9. Сопутствующие состояния:

   1. Плохо контролируемый сахарный диабет [со случайным уровнем глюкозы в крови ≥11,1 ммоль/л или гликозилированного гемоглобина типа A1C (HbA1c) ≥8,5%, несмотря на гипогликемическое лечение];
   2. Тяжелые заболевания легких (CTCAE V5.0 Grade III-IV);
   3. Тяжелые сердечные заболевания [включая любую из следующих: фракция выброса левого желудочка (LVEF) <50%, обнаруженное с помощью сканирования радионунуклида сердца [многоэтажное приобретение (MUGA)] или эхокардиограмма (ECHO); Фридрициа, корректированное значение QT (интервал QTCF)> 450 мс для мужчин и> 470 мс для женщин (формула QTCF); нестабильная стенокардия; симптоматический перикардит; Инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев с постоянным повышением сердечных ферментов или постоянных региональных нарушений левой желудочковой стенки, зарегистрированных во время измерения LVEF; История застойной сердечной недостаточности (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация класса III-IV) или история кардиомиопатии.].
   4. Значительная почечная или печеночная дисфункция;
   5. Неконтролируемый активный гепатит B, гепатит C, сифилис (лица с положительными как специфическими, так и неспецифическими антителами к сифилису) и активная инфекция вируса Эпштейна-Барра [Следующие активные инфекции, имеющие клиническое значение, включая гепатит B (HBV), гепатит C (HCV) ) и сифилис. Активный гепатит В определяется как: поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или е-антиген гепатита В (HBeAg) или положительный результат на ядро ​​антител к вирусу гепатита В и ДНК ВГВ ≥ 2000 МЕ/мл (приблизительно равно 10^4 копиям/мл), гепатит. Положительный поверхностный антиген B (HBsAg) или е-антиген гепатита B (HBeAg), ДНК HBV < 2000 МЕ/мл, в соответствии с требованиями контроль инфекционных заболеваний, субъект должен продолжать принимать противовирусные препараты); Активный гепатит С определяется как: уровень РНК ВГС выше верхнего предела обнаружения; Положительный тест на антитела к спирохете сифилиса, следует проверить на неспецифические антитела к спирохете сифилиса [быстрый тест на плазменные реагины (PRP) или тест на ненагретую сыворотку с толуидиновым красным (TRUST)], последний отрицательный, и исследователь считает, что субъект был в список могут быть включены лица, инфицированные сифилисом в прошлом, но вылеченные; текущая инфекция вирусом EB относится к серологическому обнаружению вируса EB капсидного антигена иммуноглобулина M (VCA-IgM), положительного иммуноглобулина G (EA-IgG) к раннему антигену вируса EB или положительного результата теста на ДНК вируса EB.];
   6. Известный положительный для вируса иммунодефицита человека (ВИЧ);
   7. История психических заболеваний, семейная история психических заболеваний или расстройств настроения по мнению исследователя или психиатра [включая в анамнезе депрессивные эпизоды, биполярное расстройство (тип I или II), обсессивно-компульсивное расстройство, шизофрению, попытки самоубийства или суицидальные намерения). мышление или мысли об убийстве (непосредственный риск причинения вреда другим) и уровень тревоги выше 3 степени], и следователь считает их непригодными для включения в регистрацию;
   8. Потребность в сопутствующей антикоагулянтной или антиагрегантной терапии в течение периода исследования;
   9. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥180 мм рт.ст. и/или диастолическое кровяное давление ≥110 мм рт.ст.);
   10. Тяжелые внутренние заболевания с риском сильного кровотечения или сильного кровотечения в анамнезе.
10. Одновременный прием препаратов, которые могут вызвать удлинение интервала QT или трепетание-мерцание-мерцание;
11. В течение 4 недель до включения в исследование, в настоящее время получающих или нуждающихся в лечении сильными ингибиторами или индукторами изофермента цитохрома P450 (CYP) 3A4 после включения в исследование (в течение 4 недель до включения и в течение периода исследования субъекты не должны получать лечение сильными ингибиторами или индукторами). изофермента цитохрома P450 (CYP) 3A4. Однако допускается одновременное лечение умеренными или слабыми ингибиторами CYP3A4.);
12. В течение 4 недель до зачисления участвовали в других клинических испытаниях и использовали исследовательские препараты;
13. Любое нестабильное состояние или ситуация, которые могут поставить под угрозу безопасность и соблюдение субъекта в исследование, оцениваемое следователем;
14. Субъекты, признанные исследователем непригодными для лечения по этому протоколу.