Estudio que compara BEBT-908 combinado con R con SOC para el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

1. El sujeto ha sido completamente informado y está dispuesto a firmar el Formulario de consentimiento informado (ICF).
2. La edad es ≥18 años y ≤75 años, tanto los hombres como las mujeres son elegibles.
3. Diagnosticado patológicamente como linfoma difuso de células B grandes según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud de 2022, confirmada por Central Pathology Review (pacientes que recaen después de más de un año necesitan someterse a biopsia tisular nuevamente para confirmar el diagnóstico patológico).
4. Lesiones medibles [Los criterios para lesiones medibles son: el diámetro más largo de las lesiones de los ganglios linfáticos medidos por tomografía computarizada (TC) mejorada o resonancia magnética (MRI) es mayor de 15 mm, y el diámetro más largo de lesiones extranodales es mayor de 10 mM .] Evaluado por tomografía de emisión de positrones/tomografía computarizada (PET-CT) y tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (MRI) según los criterios Lugano 2014.
5. Debe tener linfoma difuso de células B grandes recidivante o refractario después de al menos una terapia sistémica [La quimioterapia y la inmunoterapia de rescate después del trasplante de células madre se considerarán como tratamiento sistémico de primera línea; la terapia de mantenimiento no se contará como una línea separada de tratamiento sistémico; la radioterapia local para el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) con el objetivo de curar no se contará como tratamiento sistémico de primera línea; los pacientes que no alcanzan la PR después de cuatro ciclos de tratamiento de primera línea son elegibles para el estudio; Los pacientes que no alcanzan la PR después de dos ciclos de tratamiento de segunda línea o superior son elegibles para el estudio. Los pacientes con DLBCL refractario primario se definen como aquellos que no tienen respuesta durante el tratamiento de primera línea o recaen dentro de los seis meses posteriores al final del tratamiento, y se les permitirá participar en el estudio. Los pacientes que recaen dentro de los 12 meses posteriores al trasplante de células madre también son elegibles para su inclusión. Los pacientes con DLBCL refractario son aquellos que no logran respuesta después del tratamiento adecuado de primera línea (al menos cuatro ciclos de quimioterapia de primera línea, o al menos dos ciclos de tratamiento posterior), o que progresan durante el tratamiento previo de primera línea, o que progresan dentro de los seis meses (menos de seis meses) después de lograr la respuesta al tratamiento previo adecuado de primera línea, o que recaen dentro de los 12 meses después de lograr la respuesta al trasplante de células madre. Los pacientes con LDCBG que recaen son aquellos que recaen seis meses o más después de lograr una respuesta al tratamiento previo adecuado de primera línea, o que recaen 12 meses o más después de lograr una respuesta al trasplante de células madre.], y al menos una terapia sistémica debe incluir el anticuerpo CD20.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Puntuación de estado de rendimiento de 0-2.
7. Supervivencia esperada >12 semanas.
8. Los niveles de función de los órganos deben cumplir los siguientes requisitos:

Sangre periférica:

1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,0×10^9/L;
2. Hemoglobina (HGB) ≥80g/L;
3. Recuento de plaquetas (PLT) ≥100×10^9/L;

Función hepática y renal:

1. Bilirrubina total sérica ≤1.5 × límite superior de lo normal (ULN) (para pacientes con síndrome de Gilbert, bilirrubina total <3.0 × ULN con bilirrubina directa dentro del rango normal);
2. Creatinina sérica <1.5 × Uln;
3. Alanina Aminotransferasa (ALT), Aspartato Aminotransferasa (AST) ≤2,5×LSN (≤5×LSN si hay afectación hepática).

Criterios de exclusión:

1. Alergia severa conocida al fármaco del estudio o cualquiera de sus excipientes;

2. Debido a la potencial genotoxicidad, la mutagenicidad y la teratogenicidad del fármaco del estudio, los siguientes sujetos deben ser excluidos:

   1. Hombres y mujeres que no se hayan sometido a preservación in vitro de esperma u ovocitos y planeen tener hijos dentro de 5 años, a menos que estudios posteriores confirmen la seguridad reproductiva;
   2. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;
3. Linfoma del sistema nervioso central primario;
4. DLBCL con el sistema nervioso central activo metástasis o afectación meníngea en el momento de la detección;
5. Otros tumores malignos activos que requieren tratamiento y pueden interferir con el estudio.

6. Historial de tratamiento antes del ensayo:

   1. Recibió otra terapia farmacológica dirigida a la molécula pequeña dentro de las 2 semanas previas a la inscripción;
   2. Previamente recibió la terapia BEBT-908 o R-ICE y R-GEMOX antes de la inscripción;
   3. Se sometió a un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas dentro de los 3 meses previos a la inscripción;
   4. Recibió radioterapia que afecta la evaluación de la eficacia de este estudio dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción, o radioterapia de apoyo local que afecta la función de la médula ósea del sujeto;
   5. Se sometió a quimioterapia mielosupresora o terapia biológica dentro de las 3 semanas previas a la inscripción;
   6. Usó medicina tradicional china y medicina de patente con efectos antitumorales dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción;
   7. Se sometió a una cirugía mayor (que se refiere a las cirugías de nivel 3 y nivel 4 como se estipulan en las "medidas administrativas para la aplicación clínica de tecnologías médicas" implementadas el 1 de mayo de 2009.) que no sea la biopsia tumoral dentro de las 4 semanas previas a la inscripción, o los efectos secundarios de la cirugía aún no se ha estabilizado;
   8. Recibió cualquier terapia de factor de factor de colonias de colonias de células de células hematopoyéticas (como el factor G-CSF de colonias de colonias de granulocitos, el factor de colonias estimulante de colonias de granulocitos GM-CSF) o la terapia TPO de trombopoyetina (sujetos que han comenzado Las semanas antes de la inscripción son elegibles para la inclusión). dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción;
   9. Recibió prednisona> 10 mg por día (u otras dosis equivalentes de glucocorticoides) dentro de los 7 días previos a la inscripción [si se usa para el tratamiento de enfermedades distintas del linfoma, como la artritis reumatoide, la polimialgia reumática, la insuficiencia adrenal o los asma, los sujetos pueden recibir una estable estable un estable estable estable. dosis de hasta 10 mg por día de prednisona (o una dosis equivalente de otros glucocorticoides).];
   10. Se sometió a inmunoterapia de células T del receptor de antígeno quimérico (terapia CAR-T) dentro de los 3 meses previos a la inscripción.
7. Después del tratamiento previo (quimioterapia o terapia biológica), existen toxicidades de grado 2 o más [terminología común para eventos adversos (CTCAE) v5.0 toxicidades] que no se han estabilizado en el momento de la inscripción (Alopecia excluida);
8. Hay una infección clínica severa activa de grado 2 o superior (criterios CTCAE v5.0);

9. Condiciones comórbidas:

   1. Diabetes mellitus mal controlada [con un nivel de glucosa en sangre aleatoria ≥11.1 mmol/L o hemoglobina glucosilada, tipo A1C (HBA1C) ≥8.5% a pesar del tratamiento hipoglucémico];
   2. Enfermedad pulmonar severa (CTCAE V5.0 Grado III-IV);
   3. Enfermedad cardíaca severa [incluida la siguiente: fracción de eyección ventricular izquierda (VEF) <50% detectada por exploración de radionúclidos cardíaco [adquisición multigatada (MUGA)] o ecocardiograma (eco); Valor QT corregido por Fridericia (intervalo QTCF)> 450 ms para hombres y> 470 ms para mujeres (fórmula QTCF); angina inestable; pericarditis sintomática; Infarto de miocardio en los últimos 6 meses con elevación persistente de enzimas cardíacas o anormalidades de pared ventriculares regionales persistentes registradas durante la medición de la FEVI; Historia de insuficiencia cardíaca congestiva (Asociación de Corazón de Nueva York III-IV), o Historia de la miocardiopatía.].
   4. Disfunción renal o hepática significativa;
   5. Hepatitis B activa activa no controlada, hepatitis C, sífilis (individuos con anticuerpos de sífilis específicos y no específicos positivos) e infección activa del virus de Epstein-Barr [las siguientes infecciones activas con importancia clínica, incluida la hepatitis B (HBV), Hepatitis C (HCV ), y sífilis. La hepatitis B activa B se define como: antígeno superficial de hepatitis B (HBSAG) o antígeno de hepatitis B E (HBEAG) o antibuerpo de núcleo de hepatitis B positivo, y ADN de HBV ≥ 2000 UI/ml (aproximadamente igual a 10^4 copias/ml), hepatitis, hepatitis B Antígeno superficial (HBSAG) o antígeno Hepatitis B (HBEAG) Positivo, ADN de VHB <2000 UI/ml, según los requisitos del control de enfermedades infecciosas, el sujeto debe continuar tomando tratamiento antiviral drogado); La hepatitis C activa se define como: ARN de VHC por encima del límite superior de detección; Prueba de anticuerpos por espiroqueta de sífilis positivo, debe probarse para analizados de espiroqueta de sífilis no específicos [prueba rápida de reagina plasmática (PRP) o prueba de suero de toluidina rojo sin calentar (confianza)], este último es negativo y el sujeto es juzgado por el investigador que ha sido que ha sido que ha sido que ha sido que ha sido que ha sido que ha sido que ha sido el sujeto que ha sido que ha sido como el sujeto que ha sido que ha sido como el sujeto que ha sido que ha sido como el sujeto que ha sido que ha sido que ha sido juzgado por haber sido juzgado a Infectado con sífilis en el pasado pero se ha curado puede incluirse; La infección actual del virus EB se refiere a la detección serológica del virus EB de la inmunoglobulina M (VCA-IGM) de la cápside del virus Epstein-Barr (VCA-IGM), el testamento de ADN del virus del virus del virus Epstein-Barr (testamento de ADN del virus EB-IgG);
   6. Positivo conocido para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
   7. Historia de enfermedad mental, antecedentes familiares de enfermedad mental o trastornos del estado de ánimo según lo juzgado por el investigador o psiquiatra [que incluye antecedentes médicos de episodios depresivos, trastorno bipolar (tipo I o II), trastorno obsesivo compulsivo, esquizofrenia, intentos de suicidio o suicidales ideación, o pensamientos de matar (riesgo inmediato de dañar a otros) y niveles de ansiedad por encima del grado 3.], y considerado inadecuado para la inscripción por parte del investigador;
   8. Necesidad de tratamiento anticoagulante o antiplaquetario concomitante durante el período de estudio;
   9. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥180 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥110 mmHg);
   10. Condiciones médicas internas graves con riesgo de hemorragia grave o antecedentes de hemorragia grave.
10. Uso concomitante de fármacos que puedan provocar prolongación del intervalo QT o torsades de pointes;
11. Dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, que actualmente reciben o requieren tratamiento con inhibidores o inductores potentes de la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP) después de la inscripción (dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción y durante el período del estudio, los sujetos no deben recibir tratamiento con inhibidores o inductores potentes de la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP). Sin embargo, se permite el tratamiento concomitante con inhibidores moderados o débiles de CYP3A4);
12. Dentro de las 4 semanas previas a la inscripción, participó en otros ensayos clínicos y usó medicamentos en investigación;
13. Cualquier condición o situación inestable que pueda poner en peligro la seguridad del sujeto y el cumplimiento del estudio a juicio del investigador;
14. Los sujetos considerados inadecuados para el tratamiento con este protocolo por parte del investigador.