Hodnocení AK104 (cadonilimab) v kombinaci s chemoterapií pro opakující se nebo metastatický neuroendokrinní karcinom s malými buňkami děložního čípku

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně podepsat písemný formulář informovaného souhlasu (ICF).
2. Účastníky ve věku ≥ 18 let a ≤ 75 let v době zápisu.
3. Skóre stavu výkonu ve východní kooperativní onkologické skupině (ECOG) ve výkonu ≤2.
4. Histologicky nebo cytologicky potvrzený neuroendokrinní karcinom s malými buňkami děložního čípku, klasifikovaný jako recidivující nebo metastatický, bez předchozí systémové terapie pro opakující se nebo metastatické stádium. Opakující se pacienti musí být vyšetřovatelem hodnoceni jako nevhodné pro chirurgický zákrok nebo radioterapii.
5. Alespoň jedna neošetřená měřitelná léze podle RECIST V1.1.

6. Přiměřená funkce orgánů:

   A) Hematologická (žádné použití složek krve nebo podpory růstového faktoru do 7 dnů před zahájením studie): i. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l (1 500/mm³); ii. Počet destiček ≥ 100 × 10^9/l (100 000/mm3); iii. Hemoglobin ≥ 90 g/l. b) Renal: i. Odhadovaná clearance kreatininu (CRCL) ≥ 50 ml/min.

   • CRCL se vypočítá pomocí vzorce Cockcroft-Gault:

   Crcl (ml/min) = {(140 - věk) × hmotnost (kg) × 0,85}/(sérový kreatinin (mg/dl) × 72).

   ii. Močový protein <2+ nebo 24hodinový protein moči <1,0 g. c) Jaterní: i. Celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5 × Uln; ii. Ast a alt ≤ 2,5 x uln; iii. Sérový albumin (alb) ≥ 28 g/l. d) Koagulace: i. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný částečný tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN (účastníci, kteří dostávají antikoagulační terapii .

   E) Srdeční funkce: i. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50%.

7. Účastníky ženského porodu musí mít negativní test těhotenství v moči nebo v séru do 3 dnů před první dávkou (pokud výsledek těhotenského testu moči nelze potvrdit jako negativní, je vyžadován test těhotenství v séru a výsledek séra převládá). Pokud je účastnice ženského porodu sexuálně aktivní u nesterilizovaného mužského partnera, musí používat přijatelnou antikoncepci počínaje screeningem a souhlasí s tím, že bude pokračovat v používání antikoncepce po dobu 120 dnů po poslední dávce studijního léčiva; Po tomto bodě by mělo být s vyšetřovatelem projednáno přerušení antikoncepce.
8. Účastníci musí být ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy a další požadavky studie.

Kritéria pro vyloučení:

1. Jiné patologické histologické typy (např. Karcinom skvamózních buněk, adenokarcinom, adenosquamózní karcinom, karcinom čistých buněk, sarkom atd.).
2. Maligní nádory jiné než malé buněčné neuroendokrinní karcinom děložního čípku do 3 let před zápisem. Účastníci s jinými malignitami vyléčenými místním ošetřením, jako je bazální nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový rakovina močového měchýře nebo karcinom v situaci prsu, nejsou vyloučeny.
3. Souběžný zápis do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační, neintervenční studii nebo následná fáze intervenční studie.
4. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu do 2 let před zahájením studijního léčby nebo autoimunitního onemocnění, které se pravděpodobně opakuje nebo vyžaduje plánovanou léčbu, jak posoudil vyšetřovatel; Výjimky zahrnují: kožní onemocnění, které nevyžadují systémovou léčbu (např. Vitiligo, alopecie, psoriáza nebo ekzém); Hypotyreóza způsobená autoimunitní tyreoiditidou vyžadující pouze stabilní dávku hormonální substituční terapie; dobře kontrolovaný diabetes mellitus typu 1; Astma z dětství, která se zcela vyřešila bez zásahu dospělých; Nemoci posouzeni vyšetřovatelem jako nepravděpodobné, že se nebudou opakovat v nepřítomnosti vnějších spouštěčů.
5. Aktivní nebo klinicky vyžadovala léčbu zánětlivého onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerativní kolitida nebo chronický průjem).
6. Požadavek na systémové kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalent prednisonu denně) nebo jiné imunosupresivní léky do 14 dnů po užívání studijního léčiva. Při absenci aktivního autoimunitního onemocnění jsou povoleny inhalační nebo topické steroidy a dávky nahrazení nadledvin> 10 mg ekvivalentu prednisonu denně. Účastníci mohou používat lokální, oční, intraartikulární, intranazální a inhalované kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí). Fyziologické náhradní dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, i když> 10 mg/den prednisonu ekvivalentu. Je povoleno krátkodobé použití kortikosteroidů pro prevenci (např. Kontrastní alergii) nebo léčba neautoimunitních podmínek (např. Zpožděné hypersenzitivní reakce v důsledku kontaktních alergenů).
7. Předchozí léčba inhibitory imunitního kontrolního bodu (např. Anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4), imunitních kontrolních agonistů (např. Protilátky proti ICO, CD40, CD137, GITR, OX40), Imunitní buněčné terapie , nebo jakékoli léčby zaměřené na imunomodulační mechanismy nádoru.
8. Známá historie viru lidské imunodeficience (HIV) nebo pozitivního testu pro syndrom získaného imunitního nedostatku (AIDS).
9. Známá historie transplantace alogenních orgánů nebo transplantace alogenních hematopoetických kmenových buněk.
10. Známá historie nebo přítomnost intersticiálního onemocnění plic.
11. Historie gastrointestinální perforace a/nebo píštěle do 6 měsíců před zápisem.
12. Necrotické léze identifikované do 4 týdnů před zápisem, s rizikem velkého krvácení, jak je posuzováno vyšetřovatelem.
13. Těžká infekce do 4 týdnů před první dávkou, včetně, ale nejen na komplikace vyžadující hospitalizaci, sepse nebo těžkou pneumonii.
14. Známá aktivní tuberkulóza (TB). Účastníci podezřelí z aktivní TBC by měli být vyloučeni na základě rentgenového záření hrudníku, vyšetření sputu a klinických příznaků a příznaků.
15. Neošetřená chronická hepatitida B nebo virus hepatitidy B (HBV) s HBV DNA> 1000 IU/ml a účastníci s aktivní hepatitidou C by měli být vyloučeni. Neaktivní nosiče povrchu hepatitidy B (HBSAG), účastníci se stabilní hepatitidou B po léčbě (HBV DNA <1000 IU/ML), a mohou být zařazeni vyléčené účastníci hepatitidy C. Účastníci pozitivní na protilátky HCV jsou způsobilí pouze tehdy, pokud je HCV RNA negativní.
16. Přijetí poslední radioterapie nebo protinádorové terapie (např. Chemoterapie, cílená terapie, bylinná medicína pro kontrolu nádoru, embolizaci nádoru) do 4 týdnů před první dávkou AK104.
17. Hlavní chirurgický zákrok do 30 dnů před první dávkou AK104 nebo plně se zotavení z předchozí chirurgického zákroku. Je povolena lokální chirurgie (např. Umístění centrálního žilního přístavu, biopsie jádro jehly, biopsie prostaty) za předpokladu, že je dokončena nejméně 24 hodin před první dávkou studijního léku.
18. Známá historie nebo přítomnost meningálních metastáz, komprese míchy, leptomeningálního onemocnění nebo aktivních mozkových metastáz. Účastníci, kteří splňují následující požadavky a mají měřitelné léze mimo centrální nervový systém: 1) dříve neošetřené, v současné době asymptomatické (např. Žádné neurologické poškození, záchvaty nebo jiné typické příznaky a příznaky CNS; ); 2) Asymptomatická po léčbě radiografickou stabilitou po dobu nejméně 4 týdnů před zahájením studijní léčby (např. Žádné nové nebo zvětšené mozkové metastázy) a ukončení systémových kortikosteroidů a antiepileptické terapie po dobu nejméně 2 týdnů.
19. Účastníci s pleurálním výtokem, perikardiálním výpotkem nebo ascity, které nelze stabilně kontrolovat navzdory opakovanému drenáži nebo jiným metodám, jak bylo stanoveno vyšetřovatelem.
20. Nekontrolované komorbidity, včetně symptomatického kongestivního srdečního selhání (New York Heart Association Klasifikace funkčního stavu třídy 3 nebo 4), nekontrolované hypertenze, nestabilní anginy, špatně kontrolovaných arytmií, důkazů o akutní nebo aktivní ischemii myokardu, ischemii nebo gadritidy, nebo onemocnění nebo gadritidy, nebo Psychiatrické/psychosociální podmínky, které mohou omezit dodržování požadavků na studium nebo ovlivnit schopnost poskytovat písemný informovaný souhlas. Jakýkoli arteriální tromboembolismus, včetně infarktu myokardu, cerebrovaskulární nehody nebo přechodného ischemického útoku, do 6 měsíců před zápisem, historie hluboké žilní trombózy, plicní embolie nebo jiných závažných tromboembolických událostí.
21. Nevyřešená toxicita z předchozího protinádorového ošetření, definovaná jako toxicita, která se neobnovila do stupně 0 nebo 1 pomocí NCI CTCAE verze 5.0, nebo na úroveň stanovená v kritériích inkluze/vyloučení, s výjimkou alopecie. Účastníci s nevratnou toxicitou, která se neočekává, že budou zhoršeni studiem léčiva (např. Ztráta sluchu), mohou být zahrnuti po konzultaci s lékařským monitorem. Po konzultaci s lékařským monitorem mohou být zahrnuti účastníci s nevratnou radiací vyvolanou pozdní toxicitou.
22. Přijetí živé vakcíny do 30 dnů před první dávkou AK104 nebo plánované přijetí živé vakcíny během studie.
23. Známá historie těžké přecitlivělosti na jiné monoklonální protilátky.
24. Známá alergie na jakékoli složky formulace AK104.
25. Těhotné nebo kojící ženy.
26. Jakákoli podmínka, která může podle názoru vyšetřovatele představovat riziko pro účastníka, který přijímá studijní léky, narušuje hodnocení studijních léků nebo kompromisuje bezpečnosti účastníků nebo výsledky studie.