Оценка AK104 (кадонилимаб) в сочетании с химиотерапией для рецидивирующей или метастатической малой клеточной нейроэндокринной карциномы шейки матки

Критерии включения:

1. Добровольно подпишите письменную форму информированного согласия (ICF).
2. Участники женщин в возрасте ≥18 лет и ≤75 лет на момент зачисления.
3. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние статуса ≤2.
4. Гистологически или цитологически подтвержденная малая клеточная нейроэндокринная карцинома шейки матки, классифицированная как рецидивирующая или метастатическая, без предварительной системной терапии для рецидивирующей или метастатической стадии. Рецидивирующие пациенты должны оцениваться исследователем как непригодные для хирургии или лучевой терапии.
5. По крайней мере, одно необработанное измеримое поражение в соответствии с RECIST V1.1.

6. Адекватная функция органа:

   а) Гематологический (без использования каких -либо компонентов крови или поддержки факторов роста в течение 7 дней до начала лечения исследования): i. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10^9/л (1500/мм³); II Количество тромбоцитов ≥ 100 × 10^9/л (100 000/мм³); iii. Гемоглобин ≥ 90 г/л. б) Почечная: я. Расчетный клиренс креатинина (CRCL) ≥ 50 мл/мин.

   • CRCL будет рассчитан с использованием формулы Cockcroft-Gault:

   CRCL (мл/мин) = {(140 - возраст) × вес (кг) × 0,85}/(сывороточный креатинин (мг/дл) × 72).

   II Белок мочи <2+ или 24-часовой белок мочи <1,0 г. в) печени: я. Сыворотка общее билирубин (tbil) ≤ 1,5 × uln; II AST и Alt ≤ 2,5 × ULN; iii. Сывороточный альбумин (ALB) ≥ 28 г/л. г) Коагуляция: я. Международное нормализованное соотношение (INR) и активированное частичное время тромбопластина (APTT) ≤ 1,5 × ULN (участники, получающие антикоагуляционную терапию Полем

   д) Функция сердца: i. Фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥ 50%.

7. Участники детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность в моче или сыворотку в течение 3 дней до первой дозы (если результат теста на беременность на мочи не может быть подтвержден как отрицательный, требуется тест на беременность в сыворотке, и результат сыворотки будет преобладать). Если женщина-участник детородного потенциала сексуально активен с не стерилизованным партнером-мужчиной, она должна использовать приемлемую контрацепцию, начиная с скрининга, и согласиться продолжать использовать контрацепцию в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата; Прекращение контрацепции после этого момента следует обсудить со следователем.
8. Участники должны быть готовы и способны соблюдать запланированные посещения, планы лечения, лабораторные испытания и другие требования исследования.

Критерии исключения:

1. Другие патологические гистологические типы (например, плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома, аденосоквамозная карцинома, прозрачная клеточная карцинома, саркома и т. Д.).
2. Злокачественные опухоли, кроме мелкого клеточного нейроэндокринной карциномы шейки матки в течение 3 лет до зачисления. Участники с другими злокачественными новообразованиями, вылеченными местным лечением, такими как базальный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома на месте молочной железы, не исключаются.
3. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не наблюдательное, неинтервенционное исследование или последующая фаза интервенционного исследования.
4. Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение 2 лет до начала лечения исследования, или аутоиммунное заболевание, которое, вероятно, повторяется или требует запланированного лечения в соответствии с оценкой исследователя; Исключения включают в себя: кожные заболевания, не требующие системного лечения (например, витилиго, алопеция, псориаз или экзема); Гипотиреоз из -за аутоиммунного тиреоидита, требующего только стабильной дозы заместительной гормональной терапии; хорошо контролируемый сахарный диабет 1 типа; Детская астма, которая полностью решена без вмешательства для взрослых; Болезнь, оцениваемые следователем как вряд ли повторяются в отсутствие внешних триггеров.
5. Активное или клинически требуемое лечение воспалительного заболевания кишечника (например, болезнь Крона, язвенного колита или хронической диареи).
6. Потребность в системных кортикостероидах (> 10 мг преднизон эквивалент в день) или других иммуносупрессивных препаратов в течение 14 дней после приема исследуемого препарата. В отсутствие активного аутоиммунного заболевания вдыхаемые или местные стероиды и дозы замены надпочечников> допускаются> 10 мг преднизон эквивалент в день. Участникам разрешено использовать местные, глазные, внутрисулярные, интраназальные и вдыхаемые кортикостероиды (с минимальным системным поглощением). Физиологическая замена дозы системных кортикостероидов разрешено, даже если> 10 мг/день эквивалента преднизона. Краткосрочное использование кортикостероидов для профилактики (например, контрастной аллергии) или лечение неавтоиммунных состояний (например, разрешенные реакции гиперчувствительности из-за контактных аллергенов).
7. Предварительное лечение ингибиторами иммунной контрольной точки (например, анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-CTLA-4), агонисты иммунной контрольной точки (например, антитела против ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40), терапия иммунных клеток , или любое лечение, нацеленное на иммуномодулирующие механизмы опухоли.
8. Известная история вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или положительный тест на синдром приобретенного иммунного дефицита (СПИД).
9. Известная история трансплантации аллогенных органов или аллогенной гематопоэтической трансплантации стволовых клеток.
10. Известная история или наличие интерстициальных заболеваний легких.
11. История желудочно -кишечной перфорации и/или свища в течение 6 месяцев до зачисления.
12. Некротические поражения, выявленные в течение 4 недель до зачисления, с риском серьезного кровоизлияния, как это было оценено следователем.
13. Тяжелая инфекция в течение 4 недель до первой дозы, включая, помимо прочего, осложнения, требующие госпитализации, сепсиса или тяжелой пневмонии.
14. Известный активный туберкулез (ТБ). Участники, подозреваемые в наличии активного туберкулеза, должны быть исключены на основе рентгеновского излучения грудной клетки, обследования мокроты, а также клинических симптомов и признаков.
15. Необработанный хронический гепатит В или гепатит -вирусный вирус (HBV) с ДНК HBV> 1000 МЕ/мл, и участники с активным гепатитом С должны быть исключены. Неактивные носители поверхностного антигена гепатита В (HBSAG), участники со стабильным гепатитом B после лечения (ДНК HBV <1000 МЕ/мл) и вылечитые участники гепатита С могут быть включены. Участники, положительные для HCV -антител, имеют право только в том случае, если РНК HCV отрицательна.
16. Получение последней лучевой терапии или противоопухолевой терапии (например, химиотерапия, целевая терапия, травяная медицина для контроля опухоли, эмболизация опухоли) в течение 4 недель до первой дозы AK104.
17. Основная операция в течение 30 дней до первой дозы AK104 или неспособность полностью восстановиться после предварительной операции. Локальная хирургия (например, размещение центрального венозного порта, биопсия ядра, биопсия предстательной железы), при условии, что он завершен не менее чем за 24 часа до первой дозы учебных препаратов.
18. Известная история или присутствие менингеального метастазирования, сжатия спинного мозга, лептоменингеального заболевания или активных метастазов в мозг. Тем не менее, участники, которые отвечают следующим требованиям и имеют измеримые поражения за пределами центральной нервной системы, могут быть включены: 1) ранее не лечились, в настоящее время бессимптомные (например, неврологические нарушения, судороги или другие типичные симптомы метастаза ЦНС; ); 2) бессимптомно после лечения рентгенографической стабильностью в течение по меньшей мере 4 недели до начала исследования лечения (например, никаких новых или увеличенных метастазов в мозге) и прекращения системных кортикостероидов и противоэпилептической терапии в течение не менее 2 недель.
19. Участники с плевральным выпотом, перикардиальным выпотом или асцитом, которые нельзя контролировать стабильно, несмотря на повторный дренаж или другие методы, определяемые исследователем.
20. Неконтролируемые сопутствующие заболевания, включая симптоматическую застойную сердечную недостаточность (классификация корпуса коррекции в Нью -Йоркской кардиологической ассоциации функционального статуса), неконтролируемая гипертония, нестабильная стенокардия, плохо контролируемая аритмия, признаки острой или активной ишемии миокарда, тяжелая активная пептическая болезнь или гастрит, или или или гастрит, или или активная ишемия миокарда, тяжелая активная пептическая язва или гастрит, или или гастрит, или или активная ишемия. Психиатрические/психосоциальные условия, которые могут ограничить соответствие требованиям исследования или повлиять на способность предоставлять письменное информированное согласие. Любая артериальная тромбоэмболия, включая инфаркт миокарда, цереброваскулярную аварию или временную ишемическую атаку, за 6 месяцев до регистрации, история тромбоза глубоких вен, легочная эмболия или другие серьезные тромбоэмболические события.
21. Неразрешенная токсичность от предыдущего противоопухолевого лечения, определяемой как токсичность, не извлеченная до уровня 0 или 1, с помощью NCI CTCAE версии 5.0, или до уровня, указанного в критериях включения/исключения, за исключением алопеции. Участники с необратимой токсичностью не ожидают, что усугубляются изучением Управления лекарств (например, потери слуха) могут быть включены после консультации с Medical Monitor. Участники с необратимой радиационной поздним токсичностью могут быть включены после консультации с Medical Monitor.
22. Получение живой вакцины в течение 30 дней до первой дозы AK104 или запланированное получение живой вакцины во время исследования.
23. Известная история тяжелой гиперчувствительности к другим моноклональным антителам.
24. Известная аллергия на любые компоненты формулировки AK104.
25. Беременные или кормящие женщины.
26. Любое условие, которое, по мнению исследователя, может представлять риск для участника, получающего препараты для исследования, мешать оценке учебных препаратов или компромисс для безопасности участников или результатов исследования.