Avaliação de AK104 (cadonilimab) combinado com quimioterapia para carcinoma neuroendócrino de células pequenas recorrentes ou metastáticas do colo do útero

Critérios de inclusão:

1. Assine voluntariamente um formulário de consentimento informado por escrito (ICF).
2. Participantes do sexo feminino com idade ≥ 18 anos e ≤75 anos no momento da inscrição.
3. Pontuação de status de desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) de ≤2.
4. O carcinoma neuroendócrino de pequenas células pequenas confirmadas histologicamente ou citologicamente do colo do útero, classificado como recorrente ou metastático, sem terapia sistêmica anterior para o estágio recorrente ou metastático. Pacientes recorrentes devem ser avaliados pelo investigador como inadequados para cirurgia ou radioterapia.
5. Pelo menos uma lesão mensurável não tratada de acordo com o RECIST v1.1.

6. Função de órgãos adequados:

   a) Hematológico (sem uso de componentes sanguíneos ou suporte do fator de crescimento dentro de 7 dias antes de iniciar o tratamento do estudo): i. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L (1.500/mm³); ii. Contagem de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L (100.000/mm³); iii. Hemoglobina ≥ 90 g/L. b) renal: i. Depuração estimada da creatinina (CRCL) ≥ 50 ml/min.

   • O CRCL será calculado usando a fórmula Cockcroft-Gault:

   CRCL (ml/min) = {(140 - idade) × peso (kg) × 0,85}/(creatinina sérica (mg/dl) × 72).

   ii. Proteína da urina <2+ ou proteína de urina 24 horas <1,0 g. c) hepático: i. Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; ii. AST e ALT ≤ 2,5 × ULN; iii. Albumina sérica (ALB) ≥ 28 g/L. d) coagulação: i. A razão normalizada internacional (INR) e o tempo de tromboplastina parcial ativado (APTT) ≤ 1,5 × ULN (os participantes que recebem terapia de anticoagulação devem estar em uma dose estável, e os parâmetros de coagulação (PT/INR e APTT) devem estar dentro da faixa terapêutica esperada na triagem) .

   e) Função cardíaca: i. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%.

7. As participantes do potencial de gravidez devem ter um teste negativo de urina ou gravidez sérica dentro de 3 dias antes da primeira dose (se o resultado do teste de gravidez na urina não puder ser confirmado como negativo, é necessário um teste de gravidez sérico e o resultado sérico prevalecerá). Se uma participante feminina do potencial de gravidez é sexualmente ativa com um parceiro masculino não esterilizado, ela deve usar contracepção aceitável a partir da triagem e concordar em continuar usando a contracepção por 120 dias após a última dose do medicamento do estudo; A descontinuação da contracepção após este ponto deve ser discutida com o investigador.
8. Os participantes devem estar dispostos e capazes de cumprir as visitas programadas, planos de tratamento, testes de laboratório e outros requisitos do estudo.

Critérios de exclusão:

1. Outros tipos histológicos patológicos (por exemplo, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, carcinoma adenosquâmico, carcinoma de células claras, sarcoma, etc.).
2. Tumores malignos além do carcinoma neuroendócrino de pequenas células do colo do útero dentro de 3 anos antes da inscrição. Os participantes com outras neoplasias curadas pelo tratamento local, como carcinoma celular basal ou escamosas da pele, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ da mama, não são excluídos.
3. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo observacional e não intervencional ou a fase de acompanhamento de um estudo intervencionista.
4. Doença auto -imune ativa que requer tratamento sistêmico dentro de 2 anos antes do início do tratamento do estudo ou doença autoimune que provavelmente se repetirá ou requer tratamento planejado, conforme julgado pelo investigador; As exceções incluem: doenças de pele que não exigem tratamento sistêmico (por exemplo, vitiligo, alopecia, psoríase ou eczema); Hipotireoidismo devido à tireoidite autoimune que exige apenas uma dose estável de terapia de reposição hormonal; Diabetes mellitus tipo 1 bem controlado; asma infantil que resolveu completamente sem intervenção para adultos; As doenças julgadas pelo investigador é improvável que se repita na ausência de gatilhos externos.
5. Tratamento ativo ou clinicamente exigido da doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa ou diarréia crônica).
6. Requisito para corticosteróides sistêmicos (> 10 mg de prednisona equivalente por dia) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após tomar o medicamento do estudo. Na ausência de doença autoimune ativa, esteróides inalados ou tópicos e doses de substituição adrenal> 10 mg de prednisona equivalentes por dia são permitidos. Os participantes podem usar corticosteróides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalados (com absorção sistêmica mínima). Doses de substituição fisiológica de corticosteróides sistêmicas são permitidas, mesmo que> 10 mg/dia de prednisona equivalente. É permitido o uso a curto prazo de corticosteróides para prevenção (por exemplo, alergia ao contraste) ou tratamento de condições não-autoimunes (por exemplo, reações atrasadas de hipersensibilidade devido a alérgenos de contato).
7. Tratamento prévio com inibidores do ponto de verificação imune (por exemplo, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4), agonistas do ponto de verificação imune (por exemplo, anticorpos contra ICOs, CD40, CD137, GITR, OX40), terapias imunes , ou qualquer tratamento direcionado aos mecanismos imunomoduladores tumorais.
8. História conhecida do vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou teste positivo para a síndrome de deficiência imunológica adquirida (AIDS).
9. História conhecida do transplante de órgãos alogênicos ou transplante de células -tronco hematopoiéticas alogênicas.
10. História conhecida ou presença de doença pulmonar intersticial.
11. História da perfuração gastrointestinal e/ou fístula dentro de 6 meses antes da inscrição.
12. Lesões necróticas identificadas dentro de 4 semanas antes da matrícula, com o risco de hemorragia maior, conforme julgado pelo investigador.
13. Infecção grave dentro de 4 semanas antes da primeira dose, incluindo, entre outros, complicações que requerem hospitalização, sepse ou pneumonia grave.
14. Tuberculose ativa conhecida (TB). Os participantes suspeitos de ter TB ativa devem ser excluídos com base na radiografia de tórax, exame de escarro e sintomas e sinais clínicos.
15. Os portadores não tratados de hepatite B ou vírus da hepatite B (HBV) com DNA do HBV> 1000 UI/mL, e os participantes com hepatite C ativos devem ser excluídos. Portadores de antígeno de superfície da hepatite B (HBSAG), participantes com hepatite B estável após o tratamento (DNA do HBV <1000 UI/mL) e os participantes da hepatite C curados podem ser incluídos. Os participantes positivos para os anticorpos HCV são elegíveis apenas se o RNA do HCV for negativo.
16. Recebimento da última radioterapia ou terapia antitumoral (por exemplo, quimioterapia, terapia direcionada, medicina de ervas para controle de tumores, embolização tumoral) dentro de 4 semanas antes da primeira dose de AK104.
17. Cirurgia importante dentro de 30 dias antes da primeira dose de AK104, ou falha em se recuperar totalmente da cirurgia prévia. A cirurgia local (por exemplo, colocação de uma porta venosa central, biópsia da agulha do núcleo, biópsia da próstata) é permitida, desde que seja concluída pelo menos 24 horas antes da primeira dose de medicamento de estudo.
18. História conhecida ou presença de metástases meníngeas, compressão da medula espinhal, doença leptomeningeal ou metástases cerebrais ativas. No entanto, os participantes que atendem aos seguintes requisitos e possuem lesões mensuráveis ​​fora do sistema nervoso central podem estar inscritos: 1) anteriormente não tratados, atualmente assintomáticos (por exemplo, sem comprometimento neurológico, convulsões ou outros sintomas e sinais típicos de metástase do SNC; não é necessário tratamento de corticos do CNS necessário; ); 2) assintomático após o tratamento com estabilidade radiográfica por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo (por exemplo, sem metástases cerebrais novas ou aumentadas) e cessação de corticosteróides sistêmicos e terapia antiepiléptica por pelo menos 2 semanas.
19. Participantes com derrame pleural, derrame pericárdico ou ascites que não podem ser controlados de forma estável, apesar da drenagem repetida ou de outros métodos, conforme determinado pelo investigador.
20. Uncontrolled comorbidities, including symptomatic congestive heart failure (New York Heart Association Classification of Functional Status Class 3 or 4), uncontrolled hypertension, unstable angina, poorly controlled arrhythmias, evidence of acute or active myocardial ischemia, severe active peptic ulcer disease or gastritis, or Condições psiquiátricas/psicossociais que podem limitar a conformidade com os requisitos do estudo ou afetar a capacidade de fornecer consentimento informado por escrito. Qualquer tromboembolismo arterial, incluindo infarto do miocárdio, acidente cerebrovascular ou ataque isquêmico transitório, dentro de 6 meses antes da inscrição, histórico de trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou outros eventos tromboembólicos graves.
21. Toxicidade não resolvida do tratamento antitumoral anterior, definido como toxicidade não recuperada para o grau 0 ou 1 pelo NCI CTCAE versão 5.0, ou ao nível especificado nos critérios de inclusão/exclusão, exceto por alopecia. Os participantes com toxicidade irreversível não espera -se exacerbada pela administração de medicamentos do estudo (por exemplo, perda auditiva) podem ser incluídos após a consulta com o monitor médico. Os participantes com toxicidade tardia induzida por radiação irreversíveis podem ser incluídos após a consulta com o monitor médico.
22. Recebimento de uma vacina ao vivo dentro de 30 dias antes da primeira dose de AK104, ou recebimento planejado de uma vacina ao vivo durante o estudo.
23. História conhecida de hipersensibilidade grave a outros anticorpos monoclonais.
24. Alergia conhecida a qualquer componente da formulação AK104.
25. Mulheres grávidas ou amamentando.
26. Qualquer condição de que, na opinião do investigador, possa representar um risco para o participante que recebe medicação do estudo, interfira na avaliação da medicação do estudo ou comprometa os resultados da segurança dos participantes ou do estudo.