Evaluación de AK104 (cadonilimab) combinada con quimioterapia para el carcinoma neuroendocrino de células pequeñas recurrentes o metastásicas del cuello uterino

Criterios de inclusión:

1. Firme voluntariamente un formulario de consentimiento informado por escrito (ICF).
2. Las participantes femeninas de ≥18 años y ≤75 años al momento de la inscripción.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Puntuación de estado de rendimiento de ≤2.
4. El carcinoma neuroendocrino de células pequeñas de células pequeñas confirmadas histológicamente o citológicamente, clasificado como recurrente o metastásico, sin terapia sistémica previa para la etapa recurrente o metastásica. El investigador debe evaluar a los pacientes recurrentes como inadecuados para cirugía o radioterapia.
5. Al menos una lesión medible no tratada según Recist V1.1.

6. Función de órganos adecuados:

   a) Hematológico (sin uso de componentes sanguíneos o soporte de factor de crecimiento dentro de los 7 días previos al tratamiento del estudio): i. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.5 × 10^9/L (1,500/mm³); II. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L (100,000/mm³); iii. Hemoglobina ≥ 90 g/L. b) Renal: i. Aclaración de creatinina estimada (CRCL) ≥ 50 ml/min.

   • CRCL se calculará utilizando la fórmula Cockcroft-Gault:

   CRCL (ml/min) = {(140 - edad) × peso (kg) × 0.85}/(creatinina sérica (mg/dl) × 72).

   II. Proteína de orina <2+ o proteína de orina de 24 horas <1.0 g. c) Hepático: i. Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1.5 × Uln; II. AST y ALT ≤ 2.5 × Uln; iii. Albúmina sérica (ALB) ≥ 28 g/L. D) Coagulación: i. Relación internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤ 1.5 × ULN (los participantes que reciben terapia anticoagulación deben estar en una dosis estable, y los parámetros de coagulación (PT/INR y APTT) deben estar dentro del rango terapéutico esperado en la detección) .

   E) Función cardíaca: i. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ 50%.

7. Las participantes femeninas del potencial de maternidad deben tener una prueba negativa de orina o embarazo en suero dentro de los 3 días previos a la primera dosis (si el resultado de la prueba de embarazo de orina no puede confirmarse como negativa, se requiere una prueba de embarazo en suero y prevalecerá el resultado sérico). Si una participante femenina de potencial de maternidad es sexualmente activa con una pareja masculina no esterilizada, debe usar la anticoncepción aceptable a partir de la detección y aceptar continuar usando la anticoncepción durante 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio; La interrupción de la anticoncepción después de este punto debe discutirse con el investigador.
8. Los participantes deben estar dispuestos y capaces de cumplir con las visitas programadas, planes de tratamiento, pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Otros tipos histológicos patológicos (por ejemplo, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, carcinoma adenoscamo, carcinoma de células transparentes, sarcoma, etc.).
2. Tumores malignos distintos del carcinoma neuroendocrino de células pequeñas del cuello uterino dentro de los 3 años previos a la inscripción. Los participantes con otras neoplasias malignas curadas por el tratamiento local, como el carcinoma de piel basal o escamosos de la piel, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de la mama, no están excluidos.
3. La inscripción concurrente en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio observacional, no intervencional o la fase de seguimiento de un estudio intervencionista.
4. Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico dentro de los 2 años anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o enfermedad autoinmune que probablemente recurre o requiera un tratamiento planificado según lo juzgado por el investigador; Las excepciones incluyen: enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (por ejemplo, vitiligo, alopecia, psoriasis o eccema); hipotiroidismo debido a la tiroiditis autoinmune que requiere solo una dosis estable de terapia de reemplazo hormonal; Diabetes mellitus tipo 1 bien controlada; asma infantil que se ha resuelto por completo sin intervención de adultos; Las enfermedades juzgadas por el investigador son poco probables que se repitan en ausencia de desencadenantes externos.
5. El tratamiento activo o clínicamente requerido de la enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica).
6. Requisito de corticosteroides sistémicos (> 10 mg de prednisona equivalente por día) u otros fármacos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la toma del medicamento del estudio. En ausencia de enfermedad autoinmune activa, se permiten esteroides inhalados o tópicos y dosis de reemplazo suprarrenal> 10 mg de prednisona equivalente por día. Los participantes pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalados (con una absorción sistémica mínima). Las dosis de reemplazo fisiológica de los corticosteroides sistémicos se permiten incluso si> 10 mg/día de prednisona equivalente. El uso a corto plazo de corticosteroides para la prevención (por ejemplo, alergia al contraste) o tratamiento de afecciones no autocuminosas (por ejemplo, reacciones de hipersensibilidad tardía debido a alérgenos de contacto).
7. Tratamiento previo con inhibidores del punto de control inmune (por ejemplo, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4), agonistas del punto de control inmune (por ejemplo, anticuerpos contra ICO, CD40, CD137, GITR, OX40), Terapias de células inmunes , o cualquier tratamiento dirigido a mecanismos inmunomoduladores tumorales.
8. Historia conocida del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o prueba positiva para el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
9. Historia conocida de trasplante de órganos alogénicos o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.
10. Historia conocida o presencia de enfermedad pulmonar intersticial.
11. Historia de perforación gastrointestinal y/o fístula dentro de los 6 meses previos a la inscripción.
12. Lesiones necróticas identificadas dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, con un riesgo de hemorragia mayor según lo juzgado por el investigador.
13. Infección severa dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, que incluye, entre otros, complicaciones que requieren hospitalización, sepsis o neumonía severa.
14. Tuberculosis activa conocida (TB). Los participantes sospechosos de tener TB activo deben excluirse en función de la radiografía de tórax, el examen de esputo y los síntomas y signos clínicos.
15. Los portadores de hepatitis B o virus de hepatitis B (VHB) no tratados con ADN de VHB> 1000 UI/ml, y los participantes con hepatitis C activa deben excluirse. Los portadores de la superficie de la hepatitis B no activa (HBSAG), los participantes con hepatitis B estable después del tratamiento (ADN de VHB <1000 UI/ml) y los participantes curados de hepatitis C pueden inscribirse. Los participantes positivos para los anticuerpos del VHC son elegibles solo si el ARN del VHC es negativo.
16. Recibo de la última radioterapia o terapia antitumoral (por ejemplo, quimioterapia, terapia dirigida, medicina herbal para el control del tumor, la embolización tumoral) dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis de AK104.
17. Cirugía mayor dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de AK104, o no recuperarse completamente de la cirugía previa. Se permite la cirugía local (por ejemplo, colocación de un puerto venoso central, biopsia de aguja de núcleo, biopsia de próstata), siempre que se complete al menos 24 horas antes de la primera dosis de medicación del estudio.
18. Historia o presencia conocida de metástasis meníngea, compresión de la médula espinal, enfermedad leptomeníngea o metástasis cerebrales activas. Sin embargo, los participantes que cumplan con los siguientes requisitos y tienen lesiones medibles fuera del sistema nervioso central pueden inscribirse: 1) previamente no tratados, actualmente asintomáticos (por ejemplo, sin discapacidad neurológica, convulsiones u otros síntomas típicos de metastasis del SNC; no se requiere tratamiento corticosteroideo; ); 2) Asintomático después del tratamiento con estabilidad radiográfica durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio (por ejemplo, sin metástasis cerebrales nuevas o agrandadas) y el cese de corticosteroides sistémicos y terapia antiepiléptica durante al menos 2 semanas.
19. Los participantes con derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis que no pueden controlarse de manera estable a pesar del drenaje repetido u otros métodos según lo determine el investigador.
20. Uncontrolled comorbidities, including symptomatic congestive heart failure (New York Heart Association Classification of Functional Status Class 3 or 4), uncontrolled hypertension, unstable angina, poorly controlled arrhythmias, evidence of acute or active myocardial ischemia, severe active peptic ulcer disease or gastritis, or Condiciones psiquiátricas/psicosociales que pueden limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio o afectar la capacidad de proporcionar consentimiento informado por escrito. Cualquier tromboembolismo arterial, incluido el infarto de miocardio, el accidente cerebrovascular o el ataque isquémico transitorio, dentro de los 6 meses previos a la inscripción, antecedentes de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar u otros eventos tromboembólicos graves.
21. La toxicidad no resuelta del tratamiento antitumoral anterior, definido como toxicidad no recuperada al grado 0 o 1 por NCI CTCAE versión 5.0, o al nivel especificado en los criterios de inclusión/exclusión, excepto la alopecia. No se espera que los participantes con toxicidad irreversible sean exacerbados por la Administración del Medicamento del Estudio (por ejemplo, pérdida auditiva) después de la consulta con el Monitor Médico. Los participantes con toxicidad tardía inducida por radiación irreversible pueden incluirse después de la consulta con el Monitor Médico.
22. Recibo de una vacuna viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis de AK104, o la recepción planificada de una vacuna viva durante el estudio.
23. Historia conocida de hipersensibilidad severa a otros anticuerpos monoclonales.
24. Alergia conocida a cualquier componente de la formulación AK104.
25. Mujeres embarazadas o lactantes.
26. Cualquier condición que, en opinión del investigador, pueda representar un riesgo para el participante que reciba medicamentos para el estudio, interfiera con la evaluación de la medicación del estudio o compromete la seguridad de los participantes o los resultados del estudio.