AK104: n (kadonilimabi) arviointi yhdistettynä kemoterapiaan toistuvan tai metastaattisen pienisoluisen neuroendokriinisen karsinooman suhteen kohdunkaulan

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoittaa vapaaehtoisesti kirjallinen tietoinen suostumuslomake (ICF).
2. Naisten osallistujat ≥18 -vuotiaita ja ≤75 vuotta ilmoittautumishetkellä.
3. Itäinen osuuskunnan onkologiaryhmän (ECOG) suorituskyvyn tilan pisteet ≤2.
4. Kohdunkaulan histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pienisoluisten neuroendokriininen karsinooma, joka on luokiteltu toistuvaksi tai metastaattisiksi, ilman aikaisempaa systeemistä terapiaa toistuvalle tai metastaattiselle vaiheelle. Tutkijan on arvioitava toistuvia potilaita, jotka eivät sovellu leikkaukseen tai sädehoitoon.
5. Ainakin yksi käsittelemätön mitattavissa oleva vaurio RECIST V1.1: n mukaisesti.

6. Riittävä elintoiminto:

   a) Hematologinen (ei minkään verikomponenttien tai kasvutekijän tukea 7 päivän kuluessa ennen tutkimuksen aloittamista): i. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l (1 500/mm³); II. Verihiutaleiden määrä ≥ 100 × 10^9/l (100 000/mm³); III. Hemoglobiini ≥ 90 g/l. b) Munuainen: i. Arvioitu kreatiniinin puhdistuma (CRCL) ≥ 50 ml/min.

   • CRCL lasketaan käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa:

   Crcl (ml/min) = {(140 - ikä) × paino (kg) × 0,85}/(seerumin kreatiniini (mg/dl) × 72).

   II. Virtsaproteiini <2+ tai 24 tunnin virtsaproteiini <1,0 g. c) Maksa: i. Seerumin kokonaisbilirubiini (Tbil) ≤ 1,5 x uln; II. AST ja ALT ≤ 2,5 × ULN; III. Seerumin albumiini (alb) ≥ 28 g/l. d) hyytyminen: i. Kansainvälisen normalisoidun suhteen (INR) ja aktivoidun osittaisen tromboplastiiniajan (APTT) ≤ 1,5 × ULN (antikoagulaatiohoitoa saavien osallistujien on oltava vakaassa annoksessa, ja hyytymisparametrien (PT/INR ja APTT) on oltava odotettavissa olevan terapeutisen alueen sisällä näytöllä) .

   e) Sydäntoiminto: i. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50%.

7. Laskentapotentiaalin naispuolisilla osallistujilla on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 3 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta (jos virtsan raskaustestin tulosta ei voida vahvistaa negatiiviseksi, seerumin raskaustesti vaaditaan ja seerumin tulos vallitsee). Jos lastenhoitajapotentiaalin naispuolinen osallistuja on seksuaalisesti aktiivinen steriloimattoman mieskumppanin kanssa, hänen on käytettävä hyväksyttäviä ehkäisyä seulonnasta alkaen ja suostuttava jatkamaan ehkäisyä 120 päivän ajan tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen; Ehkäisymenetelmän lopettamisesta tämän jälkeen tulisi keskustella tutkijan kanssa.
8. Osallistujien on oltava halukkaita ja kykeneviä noudattamaan suunniteltuja vierailuja, hoitosuunnitelmia, laboratoriokokeita ja muita tutkimuksen vaatimuksia.

Poissulkemiskriteerit:

1. Muut patologiset histologiset tyypit (esim. Laajasolukarsinooma, adenokarsinooma, adenosquamous -karsinooma, kirkas solukarsinooma, sarkooma jne.).
2. Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin kohdunkaulan pienten solujen neuroendokriininen karsinooma 3 vuoden kuluessa ennen ilmoittautumista. Osallistujia, joilla on muita paikallisen hoidon parantuneita pahanlaatuisia kasvaimia, kuten ihon perus- tai okasolusyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai karsinooma rintojen in situ, ei sulje pois.
3. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei se ole havainnollista, epäterveellistä tutkimusta tai interventiotutkimuksen seurantavaihetta.
4. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa 2 vuoden kuluessa ennen tutkimuksen hoidon aloittamista tai autoimmuunisairautta, joka todennäköisesti toistuu tai vaatii suunniteltua hoitoa tutkijan arvioimana; Poikkeuksia ovat: ihosairaudet, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa (esim. vitiligo, hiustenlähtö, psoriaasi tai ekseema); Kilpirauhasen kilpirauhasen kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain vakaan annoksen hormonikorvaushoitoa; Hyvin ohjattu tyypin 1 diabetes mellitus; Lapsuuden astma, joka on täysin ratkaistu ilman aikuisten puuttumista; Tutkijan arvioimat sairaudet toistuvat ulkoisten liipaisimien puuttuessa.
5. Aktiivinen tai kliinisesti vaadittu tulehduksellisen suolistosairauden hoitoa (esim. Crohnin tauti, haavainen koliitti tai krooninen ripuli).
6. Vaatimus systeemisille kortikosteroideille (> 10 mg prednisoniekvivalentti päivässä) tai muille immunosuppressiivisille lääkkeille 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen ottamisesta. Aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa hengitettyjä tai ajankohtaisia ​​steroideja ja lisämunuaisten korvausannoksia on sallittu> 10 mg prednisoniekvivalentti päivässä. Osallistujat saavat käyttää ajankohtaisia, silmiä, nivelten sisäisiä, nenänsisäisiä ja hengitettyjä kortikosteroideja (minimaalisen systeemisen imeytymisen kanssa). Systeemisten kortikosteroidien fysiologiset korvausannokset ovat sallittuja, vaikka prednisoniekvivalentin> 10 mg/päivä. Kortikosteroidien lyhytaikainen käyttö ennaltaehkäisyyn (esim. Kontrastillergia) tai ei-autoimmuuniolosuhteiden hoitoon (esim. Kosketus-allergeeneistä johtuvien viivästyneiden yliherkkyysreaktioiden).
7. Aikaisempi hoito immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjillä (esim. Anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4), immuunijärjestelmän tarkistuspisteen agonistit (esim. Vasta-aineet ICO: ta, CD40: tä, CD137, GITR, OX40), immuunisoluterapioita tai mikä tahansa hoito, joka kohdistuu kasvaimen immunomoduloiviin mekanismeihin.
8. Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tunnettu historia tai positiivinen testi hankitun immuunivajeoireyhtymän (AIDS) suhteen.
9. Allogeenisen elinsiirron tai allogeenisen hematopoieettisen kantasolujen siirron tunnettu historia.
10. Tunnettu historia tai interstitiaalisen keuhkosairauden läsnäolo.
11. Ruoansulatuskanavan perforoinnin ja/tai fistulan historia 6 kuukauden kuluessa ennen ilmoittautumista.
12. Nekroottiset leesiot, jotka on tunnistettu 4 viikon kuluessa ennen ilmoittautumista, ja tutkija arvioi suuren verenvuodon riski.
13. Vakava infektio 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta, mukaan lukien, mutta rajoittumatta, komplikaatiot, jotka vaativat sairaalahoitoa, sepsistä tai vaikeaa keuhkokuumetta.
14. Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (TB). Osallistujat, jotka epäillään aktiivisesta TB: stä, tulisi sulkea pois rintakehän röntgen-, yskötutkimuksen sekä kliinisten oireiden ja oireiden perusteella.
15. Käsittelemätön krooninen hepatiitti B tai hepatiitti B -virus (HBV) -kantajat, joilla on HBV -DNA> 1000 IU/ml, ja aktiivinen hepatiitti C: n osallistujat tulisi sulkea pois. Ei-aktiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBSAG) -kantajat, osallistujat, joilla on stabiili hepatiitti B hoidon jälkeen (HBV DNA <1000 IU/ml), ja parannetut hepatiitti C: n osallistujat voidaan ilmoittautua. HCV -vasta -aineiden positiiviset osallistujat ovat kelvollisia vain, jos HCV -RNA on negatiivinen.
16. Viimeisen sädehoidon tai kasvaimenvastaisen hoidon (esim. Kemoterapia, kohdennettu terapia, kasviperäisen lääketieteen tuumorin kontrollia, kasvaimen embolisaatio) vastaanottaminen 4 viikon kuluessa ennen AK104: n ensimmäistä annosta.
17. Suuri leikkaus 30 päivän kuluessa ennen ensimmäistä AK104 -annosta tai täysin toipumista aikaisemmasta leikkauksesta. Paikallinen leikkaus (esim. Keski -laskimoiden, ydinneulan biopsian, eturauhasen biopsian sijoittaminen) on sallittu, jos se on valmis vähintään 24 tuntia ennen ensimmäistä tutkimuslääkettä.
18. Tunnettu historia tai meningeaalinen etäpesäkkeet, selkäytimen puristus, leptomeningeaalinen sairaus tai aktiiviset aivojen etäpesäkkeet. Kuitenkin osallistujat, jotka täyttävät seuraavat vaatimukset ja joilla on mitattavissa olevia vaurioita keskushermoston ulkopuolella, voivat olla ilmoittautuneet: 1) aikaisemmin hoitamattomia, tällä hetkellä oireettomia (esim. Ei neurologisia vajaatoimintaa, kouristuksia tai muita tyypillisiä CNS -etäpesäkkeitä ja -merkkejä; ) 2) Oireettomana radiografisella stabiilisuudella hoidon jälkeen vähintään 4 viikkoa ennen tutkimuksen hoidon alkamista (esim. Uusia tai laajentuneita aivojen etäpesäkkeitä) ja systeemisten kortikosteroidien ja epileptisen hoidon lopettaminen vähintään 2 viikon ajan.
19. Osallistujat, joilla on keuhkopussin effuusio, sydämen effuusio tai askiitti, jota ei voida hallita vakaasti toistuvista viemäröinnistä tai muista tutkijan määrittelemistä toistuvista viemäröinnistä tai muista menetelmistä.
20. Konteraalimattomat komorbidit, mukaan lukien oireenmukainen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New Yorkin sydämen assosiaatioluokitus luokka 3 tai 4), hallitsemattomat verenpainetauti, epävakaa angina, huonosti hallittu rytmihäiriöt, todisteet akuutista tai aktiivisesta sydänlihaksen iskemiasta, vakavasta aktiivisesta peptisen haavataudista tai gastriitiosta tai Psykiatriset/psykososiaaliset olosuhteet, jotka voivat rajoittaa tutkimusvaatimusten noudattamista tai vaikuttaa kykyyn tarjota kirjallinen tietoinen suostumus. Mahdolliset valtimoiden tromboembolismi, mukaan lukien sydäninfarkti, aivo -verisuonitapaturma tai ohimenevä iskeeminen hyökkäys, 6 kuukauden kuluessa ilmoittautumista, syvän laskimotromboosin historiaa, keuhkoemboliaa tai muita vakavia tromboembolisia tapahtumia.
21. Aikaisemman kasvaimenvastaisen hoidon ratkaisematon myrkyllisyys, määritelty toksisuudeksi, jota ei ole otettu käyttöön luokkaan 0 tai 1 NCI CTCAE -versiossa 5.0 tai osallistamis-/poissulkemiskriteereissä määriteltyyn tasoon, lukuun ottamatta hiustenlähtöä. Osallistujat, joilla on peruuttamatonta toksisuutta, ei odoteta pahenevan tutkimuslääkkeen hallinnolla (esim. Kuulonmenetys) voidaan sisällyttää lääketieteellisen näytön kuulemisen jälkeen. Osallistujat, joilla on peruuttamaton säteilyn aiheuttama myöhäinen toksisuus, voidaan sisällyttää lääketieteellisen näytön kuulemisen jälkeen.
22. Elävän rokotteen vastaanottaminen 30 päivän kuluessa ennen AK104: n ensimmäistä annosta tai suunniteltua elävän rokotteen vastaanottamista tutkimuksen aikana.
23. Tunnettu historia vakavasta yliherkkyydestä muille monoklonaalisille vasta -aineille.
24. Tunnettu allergia AK104 -formulaation kaikille komponenteille.
25. Raskaana tai imettäviä naisia.
26. Kaikki ehdot, jotka tutkijan mielestä voi aiheuttaa riskin osallistujalle, joka saa tutkimuslääkettä, häiritä tutkimuslääkkeiden arviointia tai vaarantaa osallistujien turvallisuus- tai tutkimustulokset.