Ocena AK104 (kadoniodokołowa) w połączeniu z chemioterapią nawracającego lub przerzutowego raka neuroendokrynnego z małymi komórkami szyjki macicy

Kryteria włączenia:

1. Dobrowolnie podpisz pisemny formularz świadomej zgody (ICF).
2. Uczestnicy w wieku ≥18 lat i ≤75 lat w momencie rejestracji.
3. Wschodnia kooperacyjna grupa onkologii (ECOG) Wynik statusu wynoszący ≤2.
4. Histologicznie lub cytologicznie potwierdził rak neuroendokrynny małego komórkowego szyjki macicy, sklasyfikowany jako nawracający lub przerzutowy, bez wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej stadium nawracającego lub przerzutowego. Powtarzające się pacjenci muszą być oceniani przez badacza jako nieodpowiedni do operacji lub radioterapii.
5. Co najmniej jedna nietraktowana wymierna zmiana zgodnie z recist v1.1.

6. Odpowiednia funkcja narządów:

   A) Hematologiczne (brak zastosowania żadnych składników krwi lub wsparcia czynnika wzrostu w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badania): Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L (1500/mm³); ii. Liczba płytek krwi ≥ 100 × 10^9/l (100 000/mm³); iii. Hemoglobina ≥ 90 g/l. b) nerek: i. Szacowany klirens kreatyniny (CRCL) ≥ 50 ml/min.

   • CRCL zostanie obliczone za pomocą formuły Cockcroft-Gault:

   Crcl (ml/min) = {(140 - wiek) × waga (kg) × 0,85}/(kreatynina w surowicy (mg/dl) × 72).

   ii. Białko moczowe <2+ lub 24-godzinne białko moczu <1,0 g. c) wątroba: i. Całkowita bilirubina w surowicy (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; ii. AST i ALT ≤ 2,5 × ULN; iii. Albumina surowicy (ALB) ≥ 28 g/l. D) Koagulacja: i. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i aktywowany częściowy czas tromboplastyny ​​(APTT) ≤ 1,5 × ULN (uczestnicy otrzymujący terapię przeciwzakrzepową muszą być na stabilnej dawce, a parametry krzepnięcia (PT/INR i APTT) powinny znajdować się w oczekiwanym zakresie terapeutycznym na badaniach przesiewowych) .

   e) Funkcja serca: i. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%.

7. Uczestnicy potencjału dzieci muszą mieć negatywny test ciążowy w moczu lub w surowicy w ciągu 3 dni przed pierwszą dawką (jeśli wynik testu ciąży w moczu nie może być potwierdzony jako negatywny, wymagany jest test ciążowy w surowicy, a wynik w surowicy będzie panował). Jeżeli uczestniczka potencjału dzieci jest aktywna seksualnie z niepodległym partnerem płci męskiej, musi użyć akceptowalnej antykoncepcji, zaczynając od badania przesiewowego i zgodzić się na kontynuowanie stosowania antykoncepcji przez 120 dni po ostatniej dawce badania leku; Odstąpienie antykoncepcji po tym punkcie należy omówić z śledczym.
8. Uczestnicy muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, testów laboratoryjnych i innych wymagań badania.

Kryteria wykluczenia:

1. Inne patologiczne typy histologiczne (np. Rak płaskonabłonkowy, gruczolakorak, rak gruczałowy, rak czystego komórki, mięsak itp.).
2. Nowotwory złośliwe inne niż rak neuroendokrynny małej komórki szyjki macicy w ciągu 3 lat przed rejestracją. Uczestnicy z innymi nowotworami nowotworami wyleczonymi przez miejscowe leczenie, takie jak rak podstawowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowne rak pęcherza lub rak in situ piersi, nie są wykluczeni.
3. Równoległa rejestracja w innym badaniu klinicznym, chyba że jest to obserwacyjne, nie interwencyjne badanie lub faza kontrolna badania interwencyjnego.
4. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem badania leczenia lub choroby autoimmunologicznej, która może się powtórzyć lub wymagać planowanego leczenia, zgodnie z oceną badacza; Wyjątki obejmują: choroby skóry nie wymagające leczenia ogólnoustrojowego (np. Bottopia, łysienie, łuszczyca lub wyprysk); Niedoczynność tarczycy z powodu autoimmunologicznego zapalenia tarczycy wymagającego jedynie stabilnej dawki hormonalnej terapii zastępczej; dobrze kontrolowana cukrzyca typu 1; Astma dzieciństwa, która całkowicie się rozwiązała bez interwencji dorosłych; Choroby oceniane przez śledczego za mało prawdopodobne, aby powrócić przy braku zewnętrznych wyzwalaczy.
5. Aktywne lub klinicznie wymagane leczenie choroby zapalnej jelit (np. Choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub przewlekła biegunka).
6. Wymóg dotyczący ogólnoustrojowych kortykosteroidów (> 10 mg równoważny prednizonu dziennie) lub innych leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni po przyjęciu leku badanego. W przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej, wdychane lub miejscowe sterydy i dawki zastępcze nadnerczy> 10 mg równoważne prednison dziennie. Uczestnicy mogą stosować aktualne, oka, śródręczne, donosowe i wdychane kortykosteroidy (z minimalną wchłanianiem ogólnoustrojowym). Fizjologiczne dawki zastępcze układowych kortykosteroidów są dozwolone, nawet jeśli> 10 mg/dzień równoważnika prednizonu. Dopuszczalne jest krótkoterminowe stosowanie kortykosteroidów do zapobiegania (np. Alergia kontrastowa) lub leczenie stanów nieautoimmunologicznych (np. Opóźnione reakcje nadwrażliwości z powodu alergenów kontaktowych).
7. Wcześniejsze leczenie immunologicznymi inhibitorami punktu kontrolnego (np. Anti-PD-1, anty-PD-L1, anty-CTLA-4), agonistami z punktu kontrolnego immunologicznego (np. Przeciwciała przeciwko ICOS, CD40, CD137, Gitr, Ox40), terapie komórkowe immunologiczne. lub dowolne leczenie ukierunkowane na mechanizmy immunomodulujące nowotwory.
8. Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub pozytywnego testu dla nabytego zespołu niedoboru odporności (AIDS).
9. Znana historia allogenicznego przeszczepu narządów lub allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych.
10. Znana historia lub obecność śródmiąższowej choroby płuc.
11. Historia perforacji żołądkowo -jelitowej i/lub przetoki w ciągu 6 miesięcy przed zapisaniem się.
12. Zmiany martwicze zidentyfikowane w ciągu 4 tygodni przed rejestracją, z ryzykiem poważnego krwotoku, ocenianym przez śledczego.
13. Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, w tym między innymi powikłania wymagające hospitalizacji, posocznicy lub ciężkiego zapalenia płuc.
14. Znana aktywna gruźlica (TB). Uczestnicy podejrzewani o aktywną gruźlicę powinni zostać wykluczeni na podstawie prześwietlenia klatki piersiowej, badaniu plwociny oraz objawów klinicznych i objawów.
15. Nieleczone przewlekłe nosiciele wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) z DNA HBV> 1000 IU/ml, a uczestnicy z aktywnym zapaleniem wątroby typu C powinny być wykluczone. Nosiciele nieaktywne antygen powierzchniowy wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBSAG), uczestnicy ze stabilnym zapaleniem wątroby typu B po leczeniu (HBV DNA <1000 IU/ml) i utwardzonych uczestników zapalenia wątroby typu C można włączyć. Uczestnicy pozytywni dla przeciwciał HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy HCV RNA jest ujemny.
16. Otrzymanie ostatniej radioterapii lub leczenia przeciwnowotworowego (np. Chemioterapia, terapia ukierunkowana, medycyna ziołowa do kontroli guza, embolizacja guza) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką AK104.
17. Poważna operacja w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką AK104 lub braku w pełni odzyskania po wcześniejszej operacji. Chirurgia lokalna (np. Umieszczenie centralnego portu żylnego, biopsja igły rdzeniowej, biopsja prostaty), pod warunkiem, że jest ona ukończona co najmniej 24 godziny przed pierwszą dawką badanego leku.
18. Znana historia lub obecność przerzutów oponowych, ściskania rdzenia kręgowego, choroby leptomeningealowej lub aktywnych przerzutów do mózgu. Jednak uczestnicy, którzy spełniają następujące wymagania i mają mierzalne zmiany poza ośrodkowym układem nerwowym, mogą zostać włączeni: 1) wcześniej nieleczeni, obecnie bezobjawowe (np. Brak zaburzeń neurologicznych, napadów lub innych typowych objawów i oznak przerzutów CNS; brak leczenia kortykosteroidem; ); 2) Bezobjawowy po leczeniu stabilnością radiograficzną przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem badania (np. Brak nowych lub powiększonych przerzutów mózgu) i zaprzestanie układowych kortykosteroidów i leczenia przeciwpadaczkowego przez co najmniej 2 tygodnie.
19. Uczestnicy z wysiękką opłucnową, wysięk osierdziowym lub wodobrzusza, których nie można stabilnie kontrolować pomimo powtarzanego drenażu lub innych metod określonych przez badacza.
20. Niekontrolowane choroby współistniejące, w tym objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja stanu funkcjonalnego stanu funkcjonalnego klasy 3 lub 4), niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niestabilne dławica piersiowa, słabo kontrolowane arytmii, dowody ostrego lub aktywnego niedokrwienia mięśnia sercowego, ciężka aktywna choroba wrzodów peptycznych lub zapalenie śródstopatu Warunki psychiatryczne/psychospołeczne, które mogą ograniczać zgodność z wymogami badania lub wpływać na zdolność do dostarczania pisemnej świadomej zgody. Wszelkie tętnicze zakrzepowo -zatorowe, w tym zawał mięśnia sercowego, wypadek naczyń mózgowo -naczyniowy lub przejściowy atak niedokrwienny, w ciągu 6 miesięcy przed rekrutacją, historią zakrzepicy głębokiej żył, zatorowości płucnej lub innych poważnych zdarzeń zakrzepowych.
21. Nierówność toksyczności z wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego, zdefiniowana jako toksyczność nie odzyskana do stopnia 0 lub 1 przez NCI CTCAE w wersji 5.0 lub do poziomu określonego w kryteriach włączenia/wykluczenia, z wyjątkiem łysienia. Uczestnicy z nieodwracalną toksycznością, których nie oczekuje się zaostrzania przez badaną administrację leku (np. Utrata słuchu), mogą zostać uwzględnione po konsultacji z monitorem medycznym. Uczestnicy z nieodwracalną toksycznością indukowaną promieniowaniem mogą być uwzględnione po konsultacji z monitorem medycznym.
22. Otrzymanie szczepionki na żywo w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką AK104 lub planowanym otrzymaniem żywych szczepionki podczas badania.
23. Znana historia ciężkiej nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.
24. Znana alergia na wszelkie elementy sformułowania AK104.
25. Kobiety w ciąży lub karmienia piersią.
26. Wszelkie warunki, które zdaniem badacza mogą stanowić ryzyko dla uczestnika otrzymującego leki badawcze, zakłócać ocenę leków badawczych lub zagraża bezpieczeństwa uczestnika lub wyników badań.