Evaluatie van AK104 (Cadonilimab) gecombineerd met chemotherapie voor recidiverende of metastatische kleine cel neuro -endocrien carcinoom van de baarmoederhals

Inclusiecriteria:

1. Onderteken vrijwillig een schriftelijk geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF).
2. Vrouwelijke deelnemers van ≥18 jaar en ≤75 jaar op het moment van inschrijving.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatusscore van ≤2.
4. Histologisch of cytologisch bevestigd kleine cel neuro -endocrien carcinoom van de baarmoederhals, geclassificeerd als terugkerend of metastatisch, zonder eerdere systemische therapie voor het terugkerende of gemetastaseerde stadium. Terugkerende patiënten moeten door de onderzoeker worden beoordeeld als ongeschikt voor chirurgie of radiotherapie.
5. Ten minste één onbehandelde meetbare laesie volgens RECIST v1.1.

6. Adequate orgelfunctie:

   a) Hematologisch (geen gebruik van bloedcomponenten of groeifactorondersteuning binnen 7 dagen vóór het starten van studiebehandeling): i. Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l (1500/mm³); II. Ploedplaatjestelling ≥ 100 × 10^9/l (100.000/mm³); iii. Hemoglobine ≥ 90 g/l. b) Nier: i. Geschatte creatinineklaring (CRCL) ≥ 50 ml/min.

   • CRCL wordt berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule:

   Crcl (ml/min) = {(140 - leeftijd) × gewicht (kg) × 0,85}/(serum creatinine (mg/dl) × 72).

   II. Urine-eiwit <2+ of 24-uur urine-eiwit <1,0 g. c) Lever: i. Serum totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × uln; II. AST en Alt ≤ 2,5 × uln; iii. Serumalbumine (alb) ≥ 28 g/l. D) Coagulatie: i. Internationale genormaliseerde verhouding (INR) en geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN (deelnemers die anticoagulatietherapie krijgen, moeten een stabiele dosis hebben en coagulatieparameters (PT/INR en APTT) moeten binnen het verwachte therapeutische bereik zijn bij screening) .

   e) Cardiale functie: i. Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) ≥ 50%.

7. Deelnemers aan vrouwelijke deelnemers aan de vruchtbaarheidspotentieel moeten binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben (als het urine -zwangerschapstestresultaat niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist en het serumresultaat zal prevaleren). Als een vrouwelijke deelnemer aan het vruchtbare potentieel seksueel actief is met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moet ze acceptabele anticonceptie gebruiken om te starten van de screening en ermee instemt om 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel te blijven gebruiken; Stoping van anticonceptie na dit punt moet met de onderzoeker worden besproken.
8. Deelnemers moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan de geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere vereisten van het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Andere pathologische histologische typen (bijv. Plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom, adenosquameus carcinoom, helder celcarcinoom, sarcoom, enz.).
2. Kwaadaardige tumoren anders dan kleine cel neuro -endocrien carcinoom van de baarmoederhals binnen 3 jaar vóór de inschrijving. Deelnemers met andere maligniteiten genezen door lokale behandeling, zoals basaal of plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker of carcinoom in situ van de borst, zijn niet uitgesloten.
3. Gelijktijdige inschrijving in een ander klinisch onderzoek, tenzij het een observationeel, niet-interventioneel onderzoek is of de follow-upfase van een interventioneel onderzoek.
4. Actieve auto -immuunziekte die systemische behandeling vereist binnen 2 jaar voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling of auto -immuunziekten die waarschijnlijk zal terugkeren of geplande behandeling vereist zoals beoordeeld door de onderzoeker; Uitzonderingen zijn onder meer: ​​huidziekten die geen systemische behandeling vereisen (bijv. Vitiligo, alopecia, psoriasis of eczeem); Hypothyreoïdie als gevolg van auto -immuun thyroiditis die alleen een stabiele dosis hormoonvervangingstherapie vereist; Goed gecontroleerde type 1 diabetes mellitus; Astma bij kinderen die volledig is opgelost zonder interventie voor volwassenen; Ziekten die door de onderzoeker worden beoordeeld als onwaarschijnlijk dat ze terugkeren in afwezigheid van externe triggers.
5. Actieve of klinisch vereiste behandeling van inflammatoire darmaandoeningen (bijvoorbeeld de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of chronische diarree).
6. Vereiste voor systemische corticosteroïden (> 10 mg prednison equivalent per dag) of andere immunosuppressieve geneesmiddelen binnen 14 dagen na het nemen van het onderzoeksmedicijn. Bij afwezigheid van actieve auto -immuunziekten, zijn ingeademde of actuele steroïden en bijniervervangingsdoses> 10 mg prednison equivalent per dag toegestaan. Deelnemers mogen actuele, oculaire, intra-articulaire, intranasale en geïnhaleerde corticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie). Fysiologische vervangingsdoses van systemische corticosteroïden zijn toegestaan, zelfs als> 10 mg/dag prednison equivalent. Het kortetermijngebruik van corticosteroïden voor preventie (bijv. Contrastallergie) of behandeling van niet-auto-immuunaandoeningen (bijvoorbeeld vertraagde overgevoeligheidsreacties als gevolg van contactallergenen) is toegestaan.
7. Eerdere behandeling met immuuncontrolepuntremmers (bijv. Anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4), immuuncontrolepuntagonisten (bijv. Antilichamen tegen ICO's, CD40, CD137, GITR, OX40), Immuunceltherapieën , of een behandeling die zich richt op tumor -immunomodulerende mechanismen.
8. Bekende geschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of positieve test voor verworven immuundeficiëntiesyndroom (AIDS).
9. Bekende geschiedenis van allogene orgaantransplantatie of allogene hematopoietische stamceltransplantatie.
10. Bekende geschiedenis of aanwezigheid van interstitiële longziekte.
11. Geschiedenis van gastro -intestinale perforatie en/of fistel binnen 6 maanden voorafgaand aan de inschrijving.
12. Necrotische laesies geïdentificeerd binnen 4 weken vóór de inschrijving, met een risico op grote bloeding zoals beoordeeld door de onderzoeker.
13. Ernstige infectie binnen 4 weken vóór de eerste dosis, inclusief maar niet beperkt tot complicaties die ziekenhuisopname, sepsis of ernstige pneumonie vereisen.
14. Bekende actieve tuberculose (TB). Deelnemers die ervan worden verdacht actief tuberculose te hebben, moeten worden uitgesloten op basis van röntgenfoto's van de borst, sputumonderzoek en klinische symptomen en tekenen.
15. Onbehandelde chronische hepatitis B of hepatitis B -virus (HBV) dragers met HBV DNA> 1000 IE/ml, en deelnemers met actieve hepatitis C moeten worden uitgesloten. Niet-actieve hepatitis B oppervlakte-antigeen (HBSAG) dragers, deelnemers met stabiele hepatitis B na behandeling (HBV DNA <1000 IE/ml), en genezende hepatitis C-deelnemers kunnen worden ingeschreven. Deelnemers positief voor HCV -antilichamen komen alleen in aanmerking als HCV RNA negatief is.
16. Ontvangst van de laatste radiotherapie of antitumortherapie (bijv. Chemotherapie, gerichte therapie, kruidengeneeskunde voor tumorcontrole, tumorembolisatie) binnen 4 weken vóór de eerste dosis AK104.
17. Grote chirurgie binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis AK104, of falen om volledig te herstellen van eerdere operatie. Lokale chirurgie (bijv. Plaatsing van een centrale veneuze haven, kernnaaldbiopsie, prostaatbiopsie) is toegestaan, op voorwaarde dat het ten minste 24 uur vóór de eerste dosis studiemedicatie is voltooid.
18. Bekende geschiedenis of aanwezigheid van meningeale metastase, compressie van ruggenmerg, leptomeningale ziekte of actieve hersenmetastasen. Deelnemers die aan de volgende vereisten voldoen en meetbare laesies buiten het centrale zenuwstelsel hebben, kunnen echter worden ingeschreven: 1) voorheen onbehandeld, momenteel asymptomatisch (bijvoorbeeld geen neurologische stoornissen, aanvallen of andere typische CNS -metastasissymptomen en tekens; geen corticosteroïde behandeling ); 2) Asymptomatisch na behandeling met radiografische stabiliteit gedurende ten minste 4 weken vóór het begin van de studiebehandeling (bijvoorbeeld geen nieuwe of vergrote hersenmetastasen) en beëindiging van systemische corticosteroïden en anti -epileptische therapie gedurende ten minste 2 weken.
19. Deelnemers met pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die niet stabiel kunnen worden gecontroleerd ondanks herhaalde drainage of andere methoden zoals bepaald door de onderzoeker.
20. Ongecontroleerde comorbiditeiten, waaronder symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association Classificatie van functionele status Klasse 3 of 4), ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina, slecht gecontroleerde aritmieën, bewijs van acute of actieve myocardiale ischemie, ernstige actieve maagzweer of gastritis, of Psychiatrische/psychosociale aandoeningen die de naleving van de onderzoeksvereisten kunnen beperken of de mogelijkheid kunnen beïnvloeden om schriftelijke geïnformeerde toestemming te bieden. Elke arteriële trombo -embolie, inclusief myocardinfarct, cerebrovasculair ongeval of voorbijgaande ischemische aanval, binnen 6 maanden voorafgaand aan de inschrijving, geschiedenis van diepe veneuze trombose, longembolie of andere ernstige trombo -embolische gebeurtenissen.
21. Onopgeloste toxiciteit van eerdere antitumorbehandeling, gedefinieerd als toxiciteit niet teruggewonnen tot graad 0 of 1 door NCI CTCAE versie 5.0, of op het niveau gespecificeerd in de inclusie/uitsluitingscriteria, behalve voor alopecia. Deelnemers met onomkeerbare toxiciteit die niet naar verwachting zullen worden verergerd door studiemedicijntoediening (bijvoorbeeld gehoorverlies) kunnen worden opgenomen na overleg met de medische monitor. Deelnemers met onomkeerbare straling-geïnduceerde late toxiciteit kunnen worden opgenomen na overleg met de medische monitor.
22. Ontvangst van een levend vaccin binnen 30 dagen vóór de eerste dosis AK104, of gepland ontvangst van een levend vaccin tijdens het onderzoek.
23. Bekende geschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor andere monoklonale antilichamen.
24. Bekende allergie voor alle componenten van de AK104 -formulering.
25. Zwangere of borstvoederende vrouwen.
26. Elke voorwaarde die naar de mening van de onderzoeker een risico kan vormen voor de deelnemer die studiemedicatie ontvangt, de evaluatie van studiemedicatie verstoort of de veiligheid van deelnemers of studieresultaten in gevaar brengt.