Évaluation de l'AK104 (cadonilimab) combinée à la chimiothérapie pour le carcinome neuroendocrinien récurrent ou métastatique à petites cellules du col de l'utérus

Critères d'inclusion:

1. Signer volontairement un formulaire de consentement éclairé écrit (ICF).
2. Les participantes ont vieilli ≥ 18 ans et ≤ 75 ans au moment de l'inscription.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Score de statut de performance de ≤2.
4. Le carcinome neuroendocrinien à petite cellule a confirmé histologiquement ou cytologiquement, classé comme récurrent ou métastatique, sans thérapie systémique antérieure pour le stade récurrent ou métastatique. Les patients récurrents doivent être évalués par l'investigateur comme inadaptés à la chirurgie ou à la radiothérapie.
5. Au moins une lésion mesurable non traitée selon RECIST V1.1.

6. Fonction d'organe adéquate:

   a) Hématologique (aucune utilisation des composants sanguins ou soutien du facteur de croissance dans les 7 jours avant de commencer le traitement de l'étude): i. Nombre de neutrophiles absolus (ANC) ≥ 1,5 × 10 ^ 9 / L (1 500 / mm³); ii Nombre de plaquettes ≥ 100 × 10 ^ 9 / L (100 000 / mm³); iii. Hémoglobine ≥ 90 g / L. b) Renale: i. Plainte de créatinine estimée (CRCL) ≥ 50 ml / min.

   • CRCL sera calculé à l'aide de la formule Cockcroft-Gault:

   Crcl (ml / min) = {(140 - âge) × poids (kg) × 0,85} / (créatinine sérique (mg / dl) × 72).

   ii Protéine d'urine <2+ ou protéine urinaire 24 heures <1,0 g. c) Hépatique: i. Bilirubine totale sérique (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; ii AST et ALT ≤ 2,5 × ULN; iii. Albumine sérique (ALB) ≥ 28 g / L. d) Coagulation: i. Le rapport normalisé international (INR) et le temps de thromboplastine partielle activé (APTT) ≤ 1,5 × ULN (les participants recevant une thérapie anticoagulation doivent être sur une dose stable, et les paramètres de coagulation (PT / INR et APTT) devraient être dans la plage thérapeutique attendue au dépistage) .

   e) Fonction cardiaque: i. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) ≥ 50%.

7. Les participantes au potentiel de procréation doivent avoir un test de grossesse d'urine ou de sérum négatif dans les 3 jours précédant la première dose (si le résultat du test de grossesse d'urine ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique est nécessaire et le résultat du sérum prévaudra). Si une femme participante à un potentiel de procréation est sexuellement active avec un partenaire masculin non stérilisé, elle doit utiliser une contraception acceptable à partir du dépistage et accepter de continuer à utiliser la contraception pendant 120 jours après la dernière dose du médicament d'étude; L'arrêt de la contraception après ce point doit être discuté avec l'enquêteur.
8. Les participants doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres exigences de l'étude.

Critères d'exclusion:

1. Autres types histologiques pathologiques (par exemple, carcinome épidermoïde, adénocarcinome, carcinome adénosquameux, carcinome à cellules claires, sarcome, etc.).
2. Tumeurs malignes autres que le carcinome neuroendocrinien des petites cellules du col de l'utérus dans les 3 ans avant l'inscription. Les participants souffrant d'autres tumeurs malignes guéries par un traitement local, comme le carcinome basal ou squameux de la peau, le cancer de la vessie superficiel ou le carcinome in situ du sein, ne sont pas exclus.
3. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude observationnelle non interventionnelle ou de la phase de suivi d'une étude interventionnelle.
4. Une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique dans les 2 ans précédant le début du traitement de l'étude, ou une maladie auto-immune qui est susceptible de reproduire ou de nécessiter un traitement planifié, à juger par l'investigateur; Les exceptions comprennent: les maladies cutanées ne nécessitant pas de traitement systémique (par exemple, vitiligo, alopécie, psoriasis ou eczéma); hypothyroïdie due à la thyroïdite auto-immune nécessitant seulement une dose stable de l'hormonothérapie de remplacement des hormones; Diabète sucré de type 1 bien contrôlé; asthme de l'enfance qui s'est complètement résolu sans intervention adulte; Les maladies jugées par l'enquêteur sont peu susceptibles de se reproduire en l'absence de déclencheurs externes.
5. Traitement actif ou cliniquement nécessaire de la maladie inflammatoire de l'intestin (par exemple, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse ou la diarrhée chronique).
6. Besoin de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg de prednisone équivalent par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant la prise du médicament à l'étude. En l'absence de maladie auto-immune active, des stéroïdes inhalés ou topiques et des doses de remplacement surrénales> 10 mg de prednisone équivalent par jour sont autorisées. Les participants sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés (avec une absorption systémique minimale). Les doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes systémiques sont autorisées même si> 10 mg / jour d'équivalent de prednisone. L'utilisation à court terme des corticostéroïdes pour la prévention (par exemple, l'allergie au contraste) ou le traitement des conditions non auto-immunes (par exemple, les réactions d'hypersensibilité retardées dues aux allergènes de contact) est autorisée.
7. Traitement antérieur avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (par exemple, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4), agonistes de point de contrôle immunitaire (par exemple, anticorps contre ICOS, CD40, CD137, Gitr, OX40), thérapies sur les cellules immunitaires , ou tout traitement ciblant les mécanismes immunomodulatoires tumoraux.
8. Histoire connue du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou test positif pour le syndrome de la carence immunitaire acquise (SIDA).
9. Histoire connue de la transplantation d'organes allogéniques ou de la transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.
10. Antécédents ou présence connus d'une maladie pulmonaire interstitielle.
11. Antécédents de perforation gastro-intestinale et / ou de fistule dans les 6 mois précédant l'inscription.
12. Les lésions nécrotiques identifiées dans les 4 semaines avant l'inscription, avec un risque d'hémorragie majeure, jugé par l'enquêteur.
13. Infection sévère dans les 4 semaines avant la première dose, y compris, mais sans s'y limiter, les complications nécessitant une hospitalisation, une septicémie ou une pneumonie sévère.
14. Tuberculose active connue (TB). Les participants soupçonnés d'avoir une tuberculose active devraient être exclus en fonction des radiographies thoraciques, de l'examen d'expectoration et des symptômes et signes cliniques.
15. Les porteurs du virus chronique non traités par l'hépatite B ou l'hépatite B (HBV) avec l'ADN du VHB> 1000 UI / ml, et les participants atteints d'hépatite C active doivent être exclus. Porteurs d'antigènes de surface de l'hépatite B non actifs (HBSAG), participants atteints d'hépatite B stable après traitement (ADN du VHB <1000 UI / ml) et des participants à l'hépatite C séchés peuvent être inscrits. Les participants positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si l'ARN du VHC est négatif.
16. Réception de la dernière radiothérapie ou thérapie antitumorale (par exemple, chimiothérapie, thérapie ciblée, médecine à base de plantes pour le contrôle tumoral, embolisation tumorale) dans les 4 semaines avant la première dose d'AK104.
17. Chirurgie majeure dans les 30 jours précédant la première dose de l'AK104 ou non-recevoir pleinement de la chirurgie antérieure. La chirurgie locale (par exemple, le placement d'un port veineux central, la biopsie à l'aiguille de base, la biopsie de la prostate) est autorisée, à condition qu'elle soit achevée au moins 24 heures avant la première dose de médicament à l'étude.
18. Antécédents ou présence connus de métastases méningènes, de compression de la moelle épinière, de maladie leptoméningée ou de métastases cérébrales actives. Cependant, les participants qui répondent aux exigences suivants et ont des lésions mesurables en dehors du système nerveux central peuvent être inscrites: 1) auparavant non traitées, actuellement asymptomatiques (par exemple, sans déficience neurologique, crises ou autres symptômes et signes de métastases du SNC typiques; aucun traitement corticostéroïde ne requis )); 2) asymptomatique après traitement par stabilité radiographique pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement de l'étude (par exemple, pas de métastases cérébrales nouvelles ou agrandies) et la cessation de corticostéroïdes systémiques et de thérapie antiépileptique pendant au moins 2 semaines.
19. Les participants ayant un épanchement pleural, un épanchement péricardique ou une ascite qui ne peuvent pas être contrôlés de manière stable malgré un drainage répété ou d'autres méthodes déterminées par l'enquêteur.
20. Uncontrolled comorbidities, including symptomatic congestive heart failure (New York Heart Association Classification of Functional Status Class 3 or 4), uncontrolled hypertension, unstable angina, poorly controlled arrhythmias, evidence of acute or active myocardial ischemia, severe active peptic ulcer disease or gastritis, or Des conditions psychiatriques / psychosociales qui peuvent limiter le respect des exigences de l'étude ou affecter la capacité de fournir un consentement éclairé écrit. Toute thromboembolie artérielle, y compris l'infarctus du myocarde, un accident cérébrovasculaire ou une attaque ischémique transitoire, dans les 6 mois précédant l'inscription, les antécédents de thrombose veineuse profonde, d'embolie pulmonaire ou d'autres événements thromboemboliques graves.
21. Toxicité non résolue du traitement antitumoral antérieur, définie comme une toxicité non récupérée en grade 0 ou 1 par NCI CTCAE version 5.0, ou au niveau spécifié dans les critères d'inclusion / exclusion, à l'exception de l'alopécie. Les participants ayant une toxicité irréversible qui ne devraient pas être exacerbés par l'étude Administration des médicaments (par exemple, la perte auditive) peut être inclus après consultation avec le moniteur médical. Les participants présentant une toxicité tardive induite par les rayonnements irréversibles peuvent être inclus après consultation avec le moniteur médical.
22. Réception d'un vaccin en direct dans les 30 jours avant la première dose de l'AK104, ou réception prévue d'un vaccin en direct pendant l'étude.
23. Antécédents connus d'hypersensibilité sévère à d'autres anticorps monoclonaux.
24. Allergie connue à tous les composants de la formulation AK104.
25. Femmes enceintes ou allaitées.
26. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, peut présenter un risque pour le participant recevant des médicaments d'étude, interférer avec l'évaluation des médicaments d'étude ou compromettre la sécurité des participants ou les résultats de l'étude.