Evaluering af AK104 (cadonilimab) kombineret med kemoterapi til tilbagevendende eller metastatisk lille celle neuroendokrin karcinom i livmoderhalsen

Inkluderingskriterier:

1. Signer frivilligt en skriftlig informeret samtykkeformular (ICF).
2. Kvindelige deltagere i alderen ≥18 år og ≤75 år på tilmeldingstidspunktet.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status Score på ≤2.
4. Histologisk eller cytologisk bekræftet lille celle -neuroendokrin karcinom i livmoderhalsen, klassificeret som tilbagevendende eller metastatisk uden forudgående systemisk terapi for det tilbagevendende eller metastatiske trin. Tilbagevendende patienter skal vurderes af efterforskeren som uegnet til operation eller strålebehandling.
5. Mindst en ubehandlet målbar læsion ifølge RECIST V1.1.

6. Tilstrækkelig organfunktion:

   a) Hematologisk (ingen brug af blodkomponenter eller vækstfaktorstøtte inden for 7 dage før start af undersøgelsesbehandling): i. Absolut neutrofiltælling (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L (1.500/mm³); ii. Blodpladetælling ≥ 100 × 10^9/L (100.000/mm³); III. Hemoglobin ≥ 90 g/l. b) Nyre: i. Estimeret kreatinin clearance (CRCL) ≥ 50 ml/min.

   • CRCL beregnes ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen:

   Crcl (ml/min) = {(140 - alder) × vægt (kg) × 0,85}/(serumkreatinin (mg/dl) × 72).

   ii. Urinprotein <2+ eller 24-timers urinprotein <1,0 g. c) Hepatisk: i. Serum total bilirubin (Tbil) ≤ 1,5 × Uln; ii. AST og ALT ≤ 2,5 × ULN; III. Serumalbumin (ALB) ≥ 28 g/l. d) Koagulation: i. International normaliseret forhold (INR) og aktiveret delvis thromboplastin -tid (APTT) ≤ 1,5 × ULN (deltagere, der modtager antikoagulationsterapi, skal være på en stabil dosis, og koagulationsparametre (PT/INR og APTT) skal være inden for det forventede terapeutiske område ved screening)) .

   e) Hjertefunktion: i. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%.

7. Kvindelige deltagere med fødedygtige potentiale skal have en negativ urin- eller serum graviditetstest inden for 3 dage før den første dosis (hvis urin graviditetstestresultatet ikke kan bekræftes som negativt, er en serum graviditetstest påkrævet, og serumresultatet vil sejre). Hvis en kvindelig deltager af det fødedygtige potentiale er seksuelt aktivt med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal hun bruge acceptabel prævention fra screening og acceptere at fortsætte med at bruge prævention i 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicinen; Afbrydelse af prævention efter dette punkt skulle diskuteres med efterforskeren.
8. Deltagerne skal være villige og i stand til at overholde de planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorieundersøgelser og andre krav i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

1. Andre patologiske histologiske typer (f.eks. Pladecellecarcinom, adenocarcinom, adenosquamous carcinoma, klar cellekarcinom, sarkom osv.).
2. Maligne tumorer andre end småcelle neuroendokrin karcinom i livmoderhalsen inden for 3 år før tilmelding. Deltagere med andre maligniteter, der er helbredt ved lokal behandling, såsom basal- eller pladecellecarcinom i huden, overfladisk blærekræft eller karcinom in situ af brystet, er ikke udelukket.
3. Samtidig tilmelding til en anden klinisk undersøgelse, medmindre det er en observationsmæssig, ikke-interventionel undersøgelse eller opfølgningsfasen af ​​en interventionsundersøgelse.
4. Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for 2 år før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen, eller autoimmun sygdom, der sandsynligvis vil gentage sig eller kræve planlagt behandling, der dømmes af efterforskeren; Undtagelser inkluderer: hudsygdomme, der ikke kræver systemisk behandling (f.eks. Vitiligo, alopecia, psoriasis eller eksem); Hypothyreoidisme på grund af autoimmun thyroiditis kræver kun en stabil dosis af hormonudskiftningsterapi; godt kontrolleret type 1-diabetes mellitus; Astma af barndommen, der har helt løst uden voksen intervention; Sygdomme bedømt af efterforskeren som usandsynligt at gentage sig i mangel af eksterne triggere.
5. Aktiv eller klinisk krævet behandling af inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, ulcerøs colitis eller kronisk diarré).
6. Krav til systemiske kortikosteroider (> 10 mg prednisonækvivalent pr. Dag) eller andre immunsuppressive lægemidler inden for 14 dage efter at have taget undersøgelsesmedicinen. I fravær af aktiv autoimmun sygdom er inhalerede eller aktuelle steroider og binyreudskiftningsdoser> 10 mg prednisonækvivalent pr. Dag tilladt. Deltagerne har lov til at bruge aktuelle, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalerede kortikosteroider (med minimal systemisk absorption). Fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider er tilladt, selvom> 10 mg/dag prednisonækvivalent. Kortvarig anvendelse af kortikosteroider til forebyggelse (f.eks. Kontrastallergi) eller behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. Forsinkede overfølsomhedsreaktioner på grund af kontaktallergener) er tilladt.
7. Tidligere behandling med immuncheckpointinhibitorer (f.eks. Anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4), immunkontrolagonister (f.eks. Antistoffer mod ICO'er, CD40, CD137, GITR, OX40), immuncelleterapier , eller enhver behandling, der er målrettet mod tumorimmunmodulerende mekanismer.
8. Kendt historie om human immundefektvirus (HIV) eller positiv test for erhvervet immunmangel syndrom (AIDS).
9. Kendt historie om allogen organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
10. Kendt historie eller tilstedeværelse af interstitiel lungesygdom.
11. Historie om gastrointestinal perforering og/eller fistel inden for 6 måneder før tilmeldingen.
12. Nekrotiske læsioner identificeret inden for 4 uger før tilmelding, med en risiko for større blødning, der bedømmes af efterforskeren.
13. Alvorlig infektion inden for 4 uger før den første dosis, herunder men ikke begrænset til komplikationer, der kræver indlæggelse, sepsis eller alvorlig lungebetændelse.
14. Kendt aktiv tuberkulose (TB). Deltagere, der mistænkes for at have aktivt TB, skal udelukkes baseret på røntgenbillede af bryst, sputumundersøgelse og kliniske symptomer og tegn.
15. Ubehandlet kronisk hepatitis B- eller hepatitis B -virus (HBV) bærere med HBV DNA> 1000 IE/ml, og deltagere med aktiv hepatitis C bør udelukkes. Ikke-aktive hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) bærere, deltagere med stabil hepatitis B efter behandling (HBV DNA <1000 IE/ml) og hærdede hepatitis C-deltagere kan tilmeldes. Deltagere, der er positive for HCV -antistoffer, er kun berettigede, hvis HCV RNA er negativt.
16. Modtagelse af den sidste strålebehandling eller antitumorbehandling (f.eks. Kemoterapi, målrettet terapi, urtemedicin til tumorstyring, tumorembolisering) inden for 4 uger før den første dosis af AK104.
17. Større kirurgi inden for 30 dage før den første dosis af AK104 eller manglende gendannelse fuldt ud fra forudgående operation. Lokal kirurgi (f.eks. Placering af en central venøs port, kerne nålbiopsi, prostatabiopsi) er tilladt, forudsat at den er afsluttet mindst 24 timer før den første dosis af studiemedicin.
18. Kendt historie eller tilstedeværelse af meningeal metastase, rygmarvskomprimering, leptomeningeal sygdom eller aktive hjernemetastaser. Imidlertid kan deltagere, der opfylder følgende krav og har målbare læsioner uden for det centrale nervesystem, tilmeldes: 1) Tidligere ubehandlet, i øjeblikket asymptomatiske (f.eks ); 2) Asymptomatisk efter behandling med radiografisk stabilitet i mindst 4 uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen (f.eks. Ingen nye eller forstørrede hjernemetastaser) og ophør af systemiske kortikosteroider og antiepileptisk terapi i mindst 2 uger.
19. Deltagere med pleural effusion, perikardial effusion eller ascites, der ikke kan kontrolleres stabilt på trods af gentagen dræning eller andre metoder som bestemt af efterforskeren.
20. Ukontrollerede komorbiditeter, herunder symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association Classification af funktionel status klasse 3 eller 4), ukontrolleret hypertension, ustabil angina, dårligt kontrolleret arytmier, bevis for akut eller aktiv myokardisk iskæmi, alvorlig aktiv peptisk ulov sygdom eller gastritis eller eller Psykiatriske/psykosociale tilstande, der kan begrænse overholdelsen af ​​undersøgelseskrav eller påvirke evnen til at give skriftligt informeret samtykke. Enhver arteriel tromboembolisme, inklusive myokardieinfarkt, cerebrovaskulær ulykke eller kortvarigt iskæmisk angreb, inden for 6 måneder før tilmelding, historie med dyb venetrombose, lungeemboli eller andre alvorlige tromboemboliske begivenheder.
21. Uopløst toksicitet fra tidligere antitumorbehandling, defineret som toksicitet, der ikke blev udvundet til grad 0 eller 1 af NCI CTCAE version 5.0, eller til det niveau, der er specificeret i inkluderings-/ekskluderingskriterierne, undtagen alopecia. Deltagere med irreversibel toksicitet, der ikke forventes at blive forværret af undersøgelsesmedicinsk administration (f.eks. Høretab), kan være inkluderet efter konsultation med den medicinske monitor. Deltagere med irreversibel strålingsinduceret sen toksicitet kan være inkluderet efter konsultation med den medicinske monitor.
22. Modtagelse af en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af AK104 eller planlagt modtagelse af en levende vaccine under undersøgelsen.
23. Kendt historie med alvorlig overfølsomhed over for andre monoklonale antistoffer.
24. Kendt allergi til eventuelle komponenter i AK104 -formuleringen.
25. Gravide eller ammende kvinder.
26. Enhver betingelse, der efter efterforskerens mening kan udgøre en risiko for den deltager, der modtager medicin, forstyrrer evalueringen af ​​studiemedicin eller kompromis deltageres sikkerhed eller undersøgelsesresultater.