Evaluering av AK104 (cadonilimab) kombinert med cellegift for tilbakevendende eller metastatisk småcelle neuroendokrin karsinom i livmorhalsen

Inkluderingskriterier:

1. Frivillig signere et skriftlig informert samtykkeskjema (ICF).
2. Kvinnelige deltakere i alderen ≥ 18 år og ≤75 år på påmeldingstidspunktet.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status Score på ≤2.
4. Histologisk eller cytologisk bekreftet småcelle neuroendokrine karsinom i livmorhalsen, klassifisert som tilbakevendende eller metastatisk, uten tidligere systemisk terapi for det tilbakevendende eller metastatiske stadiet. Gjentagende pasienter må vurderes av etterforskeren som uegnet for kirurgi eller strålebehandling.
5. Minst en ubehandlet målbar lesjon i henhold til RECIST V1.1.

6. Tilstrekkelig organfunksjon:

   A) Hematologisk (ingen bruk av blodkomponenter eller vekstfaktorstøtte innen 7 dager før studiebehandling startet): i. Absolute Neutrophil Count (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L (1500/mm³); ii. Blodplateantall ≥ 100 × 10^9/l (100 000/mm³); iii. Hemoglobin ≥ 90 g/l. b) Nyre: i. Estimert kreatininclearance (CRCL) ≥ 50 ml/min.

   • CRCL vil bli beregnet ved hjelp av Cockcroft-Gault-formelen:

   CRCL (ml/min) = {(140 - alder) × vekt (kg) × 0,85}/(serumkreatinin (mg/dl) × 72).

   ii. Urinprotein <2+ eller 24-timers urinprotein <1,0 g. c) lever: i. Serum total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; ii. AST og ALT ≤ 2,5 × ULN; iii. Serumalbumin (ALB) ≥ 28 g/l. d) Koagulering: i. Internasjonalt normalisert forhold (INR) og aktivert delvis tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN (deltakere som mottar antikoagulasjonsbehandling må være på en stabil dose, og koagulasjonsparametere (PT/INR og APTT) skal være innenfor forventet terapeutisk rekkevidde ved screening) .

   e) Hjertefunksjon: i. Venstre ventrikkelutviklingsfraksjon (LVEF) ≥ 50%.

7. Kvinnelige deltakere med fertilpotensial må ha en negativ urin- eller serum graviditetstest innen 3 dager før den første dosen (hvis resultatet av urin graviditetstest ikke kan bekreftes som negativt, er det nødvendig med en serum graviditetstest, og serumresultatet vil råde). Hvis en kvinnelig deltaker av fertilpotensial er seksuelt aktiv med en ikke-sterilisert mannlig partner, må hun bruke akseptabel prevensjon fra screening og samtykker i å fortsette å bruke prevensjon i 120 dager etter den siste dosen av studiemedisinen; Avskjæring av prevensjon etter dette punktet bør diskuteres med etterforskeren.
8. Deltakerne må være villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre krav i studien.

Eksklusjonskriterier:

1. Andre patologiske histologiske typer (f.eks. Squamous cellekarsinom, adenokarsinom, adenosquamous karsinom, klar cellekarsinom, sarkom, etc.).
2. Ondartede svulster andre enn småcelle nevroendokrine karsinom i livmorhalsen innen 3 år før påmelding. Deltakere med andre maligniteter kurert av lokal behandling, for eksempel basal eller plateepitelkarsinom i huden, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ av brystet, er ikke ekskludert.
3. Samtidig påmelding i en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonell, ikke-intervensjonell studie eller oppfølgingsfasen av en intervensjonell studie.
4. Aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling innen 2 år før studiebehandlingen, eller autoimmun sykdom som sannsynligvis vil gjenta seg eller krever planlagt behandling som bedømt av etterforskeren; Unntak inkluderer: hudsykdommer som ikke krever systemisk behandling (f.eks. Vitiligo, alopecia, psoriasis eller eksem); Hypotyreose på grunn av autoimmun skjoldbruskkjertel som bare krever en stabil dose hormonerstatningsterapi; godt kontrollert type 1 diabetes mellitus; barndomsastma som har løst seg helt uten vokseninngrep; Sykdommer bedømt av etterforskeren som usannsynlig å gjenta seg i fravær av eksterne triggere.
5. Aktiv eller klinisk nødvendig behandling av inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt eller kronisk diaré).
6. Krav til systemiske kortikosteroider (> 10 mg prednisonekvivalent per dag) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter at han tok studiet. I fravær av aktiv autoimmun sykdom er inhalerte eller aktuelle steroider og binyrerstatningsdoser> 10 mg prednisonekvivalent per dag tillatt. Deltakerne har lov til å bruke aktuelle, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalerte kortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon). Fysiologiske erstatningsdoser av systemiske kortikosteroider er tillatt selv om> 10 mg/dag med prednisonekvivalent. Kortsiktig bruk av kortikosteroider for forebygging (f.eks. Kontrastallergi) eller behandling av ikke-autoimmune forhold (f.eks. Forsinkede overfølsomhetsreaksjoner på grunn av kontaktallergener) er tillatt.
7. Tidligere behandling med immunsjekkpunkthemmere (f.eks. Anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4), immunsjekkpunktagonister (f.eks. Antistoffer mot ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40), immuncelleterapi , eller en hvilken som helst behandling som er målrettet mot tumorimmunmodulerende mekanismer.
8. Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) eller positiv test for ervervet immunfangssyndrom (AIDS).
9. Kjent historie om allogen organtransplantasjon eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.
10. Kjent historie eller tilstedeværelse av interstitiell lungesykdom.
11. Historien om perforering av gastrointestinal og/eller fistel innen 6 måneder før påmelding.
12. Nekrotiske lesjoner identifisert innen 4 uker før påmelding, med en risiko for større blødning som bedømt av etterforskeren.
13. Alvorlig infeksjon innen 4 uker før den første dosen, inkludert, men ikke begrenset til komplikasjoner som krever sykehusinnleggelse, sepsis eller alvorlig lungebetennelse.
14. Kjent aktiv tuberkulose (TB). Deltakere som mistenkes for å ha aktivt TB, bør utelukkes basert på røntgen av brystet, sputumundersøkelse og kliniske symptomer og tegn.
15. Ubehandlet kronisk hepatitt B eller hepatitt B -virus (HBV) bærere med HBV DNA> 1000 IE/ml, og deltakere med aktiv hepatitt C bør utelukkes. Ikke-aktiv hepatitt B overflateantigen (HBSAg) bærere, deltakere med stabil hepatitt B etter behandling (HBV DNA <1000 IE/ml) og herdet hepatitt C kan bli registrert. Deltakere som er positive for HCV -antistoffer er bare kvalifisert hvis HCV RNA er negativt.
16. Mottak av den siste strålebehandling eller antitumorbehandling (f.eks. Cellegift, målrettet terapi, urtemedisin for tumorkontroll, tumorembolisering) innen 4 uker før den første dosen av AK104.
17. Større operasjoner innen 30 dager før den første dosen av AK104, eller unnlatelse av å komme seg fullt ut fra tidligere operasjoner. Lokal kirurgi (f.eks. Plassering av en sentral venøs port, kjerne nålbiopsi, prostatabiopsi) er tillatt, forutsatt at den er fullført minst 24 timer før den første dosen av studiemedisiner.
18. Kjent historie eller tilstedeværelse av meningeal metastase, ryggmargskompresjon, leptomeningeal sykdom eller aktive hjernemetastaser. Imidlertid kan deltakere som oppfyller følgende krav og har målbare lesjoner utenfor sentralnervesystemet, bli registrert: 1) tidligere ubehandlet, for tiden asymptomatisk (f.eks. Ingen nevrologisk svekkelse, anfall eller andre typiske CNS -metastasesymptomer og tegn; ingen kortikosteroidbehandling ); 2) Asymptomatisk etter behandling med radiografisk stabilitet i minst 4 uker før studiebehandlingen (f.eks. Ingen nye eller forstørrede hjernemetastaser) og opphør av systemiske kortikosteroider og antiepileptisk terapi i minst 2 uker.
19. Deltakere med pleural effusjon, perikardial effusjon eller ascites som ikke kan kontrolleres stabilt til tross for gjentatt drenering eller andre metoder som bestemt av etterforskeren.
20. Ukontrollerte komorbiditeter, inkludert symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association -klassifisering av funksjonell status klasse 3 eller 4), ukontrollert hypertensjon, ustabil angina, dårlig kontrollerte arytmier, bevis på akutt eller aktiv myokardiell ischemi, alvorlig aktiv pepsjonsår eller gastritis, eller Psykiatriske/psykososiale forhold som kan begrense overholdelsen av studiekravene eller påvirke evnen til å gi skriftlig informert samtykke. Enhver arteriell tromboembolisme, inkludert hjerteinfarkt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep, innen 6 måneder før påmelding, historie med dyp venetrombose, lungeemboli eller andre alvorlige tromboembolske hendelser.
21. Uløst toksisitet fra tidligere antitumorbehandling, definert som toksisitet som ikke er utvunnet til grad 0 eller 1 av NCI CTCAE versjon 5.0, eller til nivået som er spesifisert i inkludering/eksklusjonskriterier, bortsett fra alopecia. Deltakere med irreversibel toksisitet som ikke forventes å bli forverret av studiemedisinadministrasjon (f.eks. Hørselstap) kan bli inkludert etter konsultasjon med den medisinske skjermen. Deltakere med irreversibel strålingsindusert sen toksisitet kan inkluderes etter konsultasjon med den medisinske skjermen.
22. Mottak av en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av AK104, eller planlagt mottak av en levende vaksine under studien.
23. Kjent historie med alvorlig overfølsomhet for andre monoklonale antistoffer.
24. Kjent allergi mot alle komponenter i AK104 -formuleringen.
25. Gravide eller ammende kvinner.
26. Enhver betingelse som etter etterforskerens mening kan utgjøre en risiko for deltakeren som mottar studiemedisiner, forstyrrer evalueringen av studiemedisiner eller kompromitterer deltakernes sikkerhet eller studieresultater.