Sirolimus pro Leigh Syndrom

Kritéria pro zařazení:

1. Geneticky potvrzená diagnóza Leighova syndromu s neurodevelopmentálními projevy, které zahrnují zdokumentované vývojové zpoždění, vývojovou regresi nebo abnormální zjištění neurologických zkoušek, ale nejen omezeno na hypotonii, hypertonii, dystonii, chorea, nystagmus, ataxii, dysmetria, dusmetrie.
2. Věk 6 měsíců až 55 let v době zápisu.
3. Hmotnost ≥ 5 kg v době zápisu.
4. Přiměřená funkce jater, o čemž svědčí celkový bilirubin <1,5x horní hranice normálních (ULN) a jaterních funkčních testů, alanin transaminázy (ALT) a aspartát aminotransferázy (AST), <3x Uln.
5. Přiměřená funkce ledvin, jak dokazuje rychlost glomerulární filtrace (GFR)> 60 ml/min/1,73 m2 (cystatin C pro dětskou populaci).

6. Normální hematologické parametry, jak je definováno jako:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
   2. Počet destiček ≥ 100 000/mm3 (100 x 109/l)
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl
7. Ne-rychle se sérové ​​triglyceridy a cholesterol <300 mg/dl.
8. Sérová amyláza a lipáza <2x Uln.

9. Přiměřené hladiny imunoglobulinu, jak je uvedeno níže, se podle názoru vyšetřovatele nezvýší na zvýšené riziko infekce.

   1. Imunoglobulin G (IgG) ≥ 200 mg/dl
   2. Imunoglobulin M (IgM) ≥ 30 mg/dl
   3. Imunoglobulin A (IgA) ≥ 10 mg/dl

10. Všichni sexuálně aktivní účastníci musí souhlasit s použitím účinné antikoncepce:

    1. Samice potenciálu nesoucího dítěte musí souhlasit s použitím účinné antikoncepce bez přerušení z 28 dnů před zahájením vyšetřovacího produktu (IP) po dobu 3 měsíců po poslední dávce IP a mít výsledek negativního testu těhotenství moči při screeningu a souhlasí s probíhajícím testováním těhotenství během studie.
    2. Pacienti pro muže musí praktikovat abstinenci nebo souhlasit s použitím kondomu během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo ženou s plodným potenciálem při účasti na studii a během 3 měsíců po poslední dávce vyšetřovacího léčiva.
11. Pacient nebo rodič (rodič)/zákonný zástupce je/je ochotný a schopný dodržovat harmonogram návštěvy studie a další požadavky protokolu, podle názoru vyšetřovatele.
12. Pacienta nebo rodič pacienta (rodičů)/zákonného zástupce rozumí a dobrovolně podepíše informované dokumenty o souhlasu před provedením jakýchkoli provedených hodnocení/postupů souvisejících s studiemi.

Kritéria pro vyloučení:

1. Srdeční ejekční frakce ≤ 50 %, zkrácená frakce ≤ 25 % na srdeční echokardiogram do jednoho roku od screeningu a/nebo závažného syndromu hypo-perfuze koncových orgánů (sekundární k srdečnímu selhání), což má za následek laktátovou acidózu.
2. Pacienti s implantovanou srdeční asistencí/zdravotnickými prostředky (včetně kardiostimulátorů), pokud bylo zařízení implantováno profylakticky a pacient je klinicky asymptomatický.
3. Podle názoru vyšetřovatele v době screeningu klinicky významné změny EKG a/nebo echokardiogramu.
4. Infarkt myokardu do 6 měsíců před zápisem.
5. Symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF), nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, nekontrolovaná hypertenze nebo nestabilní onemocnění koronárních tepen.
6. Předchozí anamnéza přecitlivělosti na sirolimus nebo jiný mTOR (mechanický cíl inhibitorů rapamycinu).
7. Předchozí historie angioedému vyžadující léčbu nebo zastavení předpokládaného původce.
8. Plánovaný chirurgický zákrok během studijního období.
9. Potvrzená nebo vysoce podezřelá porucha imunodeficience, včetně, ale nejen, běžné variabilní imunitní nedostatek (CVID), nedostatku doplňků atd.
10. Klinicky významná proteinurie, která vyžaduje probíhající lékařskou terapii.
11. Jakýkoli nekontrolovaný psychiatrický nebo zdravotní stav, který by podle názoru vyšetřovatele zasahoval do účasti pacienta na studii.
12. Pacienti, kteří kojí nebo jsou těhotné.
13. Historie transplantace pevných orgánů (ledviny, játra, srdce, plíce) nebo transplantace kostní dřeně.
14. Léčba s jakýmkoli vyšetřovacím léčivem (tj. Drugem, u kterého není schválená indikace), včetně vyšetřovacího léčiva pro mitochondriální onemocnění do 1 měsíce před obdržením první dávky studijního léčiva (nebo do 3 měsíců pro studii s vyšetřovacím biologikem).
15. Pacienti s potvrzeným nebo podezřením na zvýšený intrakraniální tlak, pseudotumor cerebri (PTC)/idiopatická intrakraniální hypertenze nebo papiledema.
16. V současné době aktivní malignita (jiná než adekvátně ošetřená rakoviny kožních nemelanomů [tj. Složkovité buňky a/nebo karcinom bazálních buněk], karcinom in situ děložního čípku nebo jiné přiměřeně ošetřené karcinom v situaci) a/nebo probíhající léčba pro malignity jsou nezpůsobilé. Pacienti se nepovažují za aktuálně aktivní malignitu, pokud dokončili terapii a nemají prosté onemocnění po dobu ≥ 1 rok.
17. Nedávná infekce vyžadující systémovou protiinfekční léčbu, která byla dokončena ≤ 14 dní před zápisem.
18. Nekontrolovaný diabetes mellitus, jak je definován HbA1c> 8%, navzdory přiměřené terapii.
19. Historie intersticiálního onemocnění plic a/nebo pneumonitidy.
20. Použití silných inhibitorů a/nebo induktorů cytochromu P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) a/nebo P-glykoproteinu (P-GP) během 14 dnů před přijetím první dávky studijního léčiva. Navíc použití jakýchkoli známých substrátů CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem (např. Fentanyl, alfentanil, astemizol, cisaprid, dihydroergotamin, pimozid, quinidin, terfenadin) během 14 dnů před přijetím první dávky studovaného léčiva.
21. Použití léků s vysokým rizikem angioedému
22. Známý virus lidské imunodeficience (HIV), aktivní infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C.