Sirolimus til Leigh syndrom

Inkluderingskriterier:

1. Genetisk-bekræftet diagnose af Leigh-syndrom med neuroudviklingsmanifestationer, der inkluderer dokumenteret udviklingsforsinkelse, udviklingsregression eller unormale neurologiske undersøgelsesresultater, herunder men ikke begrænset til hypotoni, hypertonia, dystoni, chorea, nystagmus, ataksi, dysmetri, tremor eller muskes svage.
2. Alder 6 måneder til 55 år på tilmeldingstidspunktet.
3. Vægt ≥ 5 kg på tilmeldingstidspunktet.
4. Tilstrækkelig leverfunktion, som det fremgår af total bilirubin <1,5x øvre grænse for normal (ULN) og leverfunktionstest, alanintransaminase (ALT) og aspartataminotransferase (AST), <3x Uln.
5. Tilstrækkelig nyrefunktion, som det fremgår af glomerulær filtreringshastighed (GFR)> 60 ml/min/1,73m2 (Cystatin C for pædiatrisk population).

6. Normale hæmatologiske parametre som defineret som:

   1. Absolut Neutrophil Count (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
   2. Blodpladeantal ≥ 100.000/mm3 (100 x 109/l)
   3. Hæmoglobin ≥ 9 g/dl
7. Ikke-fastende serum triglycerider og kolesterol <300 mg/dL.
8. Serum amylase og lipase <2x uln.

9. Tilstrækkelige immunoglobulinniveauer som beskrevet nedenfor, vil efterforskerens mening ikke placere patienten med øget risiko for infektion.

   1. Immunoglobulin G (IgG) ≥ 200 mg/dL
   2. Immunoglobulin M (IgM) ≥ 30 mg/dL
   3. Immunoglobulin A (IgA) ≥ 10 mg/dL

10. Alle seksuelt aktive deltagere skal blive enige om at bruge effektiv prævention:

    1. Kvinder af børnebærende potentiale skal være enige om at bruge effektiv prævention uden afbrydelse fra 28 dage før start af undersøgelsesproduktet (IP) gennem 3 måneder efter sidste dosis IP og have et negativt urin graviditetstestresultat ved screening og accepterer løbende graviditetstest i løbet af undersøgelsen.
    2. Mandlige patienter skal øve afholdenhed eller blive enige om at bruge kondom under seksuel kontakt med en gravid kvinde eller en kvindelig af fødedygtige potentiale, mens de deltager i undersøgelsen og gennem 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
11. Patienten eller forælderen (er)/juridiske værge (er) er/er villige og i stand til at overholde undersøgelsesplanen og andre protokolkrav, efter efterforskerens mening.
12. Patienten eller patientens forælder (r)/juridiske værge (er) forstår (er) og underskriver frivilligt (r) de informerede samtykke dokumenter (er) inden der udføres undersøgelsesrelaterede vurderinger/procedurer.

Ekskluderingskriterier:

1. Hjerteudsprøjtningsfraktion ≤ 50 %, forkortelse af fraktion ≤ 25 % på hjerte-ekkokardiogram inden for et år efter screening og/eller svær slutorgan hypo-perfusionssyndrom (sekundær til hjertefejl), hvilket resulterer i mælkesyre acidose.
2. Patienter med implanteret hjerteassistent/medicinsk udstyr (inklusive pacemakere), medmindre enhed blev implanteret profylaktisk, og patienten er klinisk asymptomatisk.
3. Efter efterforskerens mening, klinisk signifikante EKG og/eller ekkokardiogramændringer på screeningstidspunktet.
4. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før tilmeldingen.
5. Symptomatisk kongestiv hjertesvigt (CHF), ustabil angina pectoris, hjertearytmi, ukontrolleret hypertension eller ustabil koronararteriesygdom.
6. Tidligere historie med overfølsomhed over for sirolimus eller anden mTOR (mekanistisk mål for rapamycininhibitorer).
7. Tidligere historie med angioødem, der kræver behandling eller ophør af et formodet årsagsmiddel.
8. Planlagt kirurgisk procedure i undersøgelsesperioden.
9. Bekræftet eller stærkt mistænkt immundefektforstyrrelse (er), herunder men ikke begrænset til, almindelig variabel immunmangel (CVID), komplementmangel osv.
10. Klinisk signifikant proteinuri, der kræver løbende medicinsk terapi.
11. Enhver ukontrolleret psykiatrisk eller medicinsk tilstand, der efter efterforskerens mening ville forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen.
12. Patienter, der ammer eller er gravide.
13. Historie om fast organtransplantation (nyre, lever, hjerte, lunge) eller knoglemarvstransplantation.
14. Behandling med ethvert undersøgelsesmedicin (dvs. et lægemiddel, hvor der ikke er nogen godkendt indikation), herunder et undersøgelsesmedicin til mitokondrisk sygdom inden for 1 måned før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin (eller inden for 3 måneder for en undersøgelse med en undersøgelsesbiologisk).
15. Patienter med bekræftet eller mistænkt forøget intrakranielt tryk, pseudotumor cerebri (PTC)/idiopatisk intrakraniel hypertension og eller papilledema.
16. I øjeblikket aktiv malignitet (bortset fra tilstrækkeligt behandlet ikke-melanomhudcancer [dvs. pladecelle og/eller basalcellekarcinom], karcinom in situ af livmoderhalsen eller andre tilstrækkeligt behandlede karcinom i situ) og/eller igangværende behandling for malignitet er ikke kvalificerede. Patienter anses ikke for at have en aktuelt aktiv malignitet, hvis de har afsluttet terapi og er fri for sygdom i ≥ 1 år.
17. Nylig infektion, der kræver systemisk anti-infektionsbehandling, der blev afsluttet ≤ 14 dage før tilmeldingen.
18. Ukontrolleret diabetes mellitus, som defineret af HBA1C> 8%, på trods af tilstrækkelig terapi.
19. Historie om interstitiel lungesygdom og/eller pneumonitis.
20. Anvendelse af stærke hæmmere og/eller inducerere af cytochrome P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) og/eller P-glycoprotein (P-GP) inden for de 14 dage før de fik den første dosis af undersøgelsesmedicin. Derudover anvendelse af alle kendte CYP3A4 -substrater med et smalt terapeutisk vindue (f.eks. Fentanyl, alfentanil, astemizol, cisaprid, dihydroergotamin, pimozide, quinidin, terfenadin) inden for de 14 dage før de fik den første dosis af undersøgelsesmedicin.
21. Brug af medicin med en høj risiko for angioødem
22. Kendt human immundefektvirus (HIV), aktiv hepatitis B eller hepatitis C -infektion (er).