Sirolimus voor het Leigh -syndroom

Inclusiecriteria:

1. Genetisch bevestigde diagnose van het Leigh-syndroom met neurologische ontwikkelingsmanifestaties, waaronder gedocumenteerde ontwikkelingsvertraging, ontwikkelingsregressie of abnormale neurologische examenbevindingen, waaronder maar niet beperkt tot hypotonie, hypertonie, dystonie, chorea, nystagmus, ataxie, dysmetrie, tremor of spierzwakte.
2. Leeftijd van 6 maanden tot 55 jaar op het moment van inschrijving.
3. Gewicht ≥ 5 kg op het moment van inschrijving.
4. Adequate leverfunctie zoals blijkt uit totale bilirubine <1,5x bovengrens van normale (ULN) en leverfunctietests, alanine -transaminase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST), <3x uln.
5. Adequate nierfunctie zoals blijkt uit glomerulaire filtratiesnelheid (GFR)> 60 ml/min/1.73m2 (Cystatine C voor kinderpopulatie).

6. Normale hematologische parameters zoals gedefinieerd als:

   1. Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
   2. Ploedplaatjestelling ≥ 100.000/mm3 (100 x 109/l)
   3. Hemoglobine ≥ 9 g/dl
7. Niet-fasterende serum triglyceriden en cholesterol <300 mg/dl.
8. Serum amylase en lipase <2x uln.

9. Adequate immunoglobulinespiegels zoals hieronder beschreven dat, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt niet met een verhoogd risico op infectie zal plaatsen.

   1. Immunoglobuline G (IgG) ≥ 200 mg/dl
   2. Immunoglobuline M (IgM) ≥ 30 mg/dl
   3. Immunoglobuline A (IGA) ≥ 10 mg/dl

10. Alle seksueel actieve deelnemers moeten ermee instemmen om effectieve anticonceptie te gebruiken:

    1. Vrouwtjes van het potentieel voor het betrekken van een opvoeding van kinderen moeten ermee instemmen om effectieve anticonceptie te gebruiken zonder onderbreking van 28 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksproduct (IP) gedurende 3 maanden na de laatste dosis IP en een negatief urine zwangerschapstests testresultaat hebben bij screening en overeen te komen met lopende zwangerschapstests tijdens de loop van de studie.
    2. Mannelijke patiënten moeten onthouding oefenen of ermee instemmen om een ​​condoom te gebruiken tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of een vrouw van een vruchtbaar potentieel tijdens het deelnemen aan het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddelen.
11. De patiënt of ouder (s)/wettelijke voogd (s) is/zijn bereid en in staat om te voldoen aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten, naar de mening van de onderzoeker.
12. De patiënt of de ouder (s)/wettelijke voogd (s) van de patiënt begrijpen (s) en ondertekenen vrijwillig de geïnformeerde toestemmingsdocumenten (en) voorafgaand aan eventuele studiegerelateerde beoordelingen/procedures die worden uitgevoerd.

Uitsluitingscriteria:

1. Cardiale ejectiefractie ≤ 50 %, verkorting van fractie ≤ 25 % op cardiale echocardiogram binnen een jaar na screening en/of ernstig eindorgan hypo-perfusiesyndroom (secundair aan hartfalen) resulterend in melkzuur.
2. Patiënten met geïmplanteerde cardiale hulp/medische hulpmiddelen (inclusief pacemakers), tenzij apparaat profylactisch werd geïmplanteerd en de patiënt klinisch asymptomatisch is.
3. Naar de mening van de onderzoeker, klinisch significante ECG- en/of echocardiogramwijzigingen op het moment van screening.
4. Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de inschrijving.
5. Symptomatisch congestief hartfalen (CHF), onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, ongecontroleerde hypertensie of onstabiele kransslagaderziekte.
6. Eerdere geschiedenis van overgevoeligheid voor sirolimus of andere mTOR (mechanistisch doelwit van rapamycine -remmers).
7. Eerdere geschiedenis van angio -oedeem die een behandeling of beëindiging van een veronderstelde oorzakelijk middel vereist.
8. Geplande chirurgische procedure tijdens de studieperiode.
9. Bevestigde of zeer vermoedelijke immunodeficiëntiestoornis (s), inclusief maar niet beperkt tot, gemeenschappelijke variabele immuundeficiëntie (CVID), complementdeficiëntie, enz.
10. Klinisch significante proteïnurie die voortdurende medische therapie vereist.
11. Elke ongecontroleerde psychiatrische of medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker de deelname van de patiënt aan het onderzoek zou verstoren.
12. Patiënten die borstvoeding geven of zwanger zijn.
13. Geschiedenis van vaste orgaantransplantatie (nier, lever, hart, long) of beenmergtransplantatie.
14. Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel (d.w.z. een medicijn waarvoor geen goedgekeurde indicatie is), inclusief een onderzoeksmedicijn voor mitochondriale ziekte binnen 1 maand voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis studiemedicijn (of binnen 3 maanden voor een studie met een onderzoeksbiologisch).
15. Patiënten met bevestigde of vermoedelijke verhoogde intracraniële druk, pseudotumor cerebri (PTC)/idiopathische intracraniële hypertensie en of papileema.
16. Momenteel actieve maligniteit (anders dan adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker [d.w.z. plaveiselcel en/of basaalcelcarcinoom], carcinoom in situ van de baarmoederhals, of andere voldoende behandeld carcinoom in situ) en/of voortdurende behandeling voor maligniteit zijn niet in aanmerking. Patiënten worden niet geacht een momenteel actieve maligniteit te hebben als ze de therapie hebben voltooid en gedurende ≥ 1 jaar vrij zijn van ziekten.
17. Recente infectie die systemische anti-infectieuze behandeling vereist die ≤ 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving was voltooid.
18. Ongecontroleerde diabetes mellitus, zoals gedefinieerd door HbA1c> 8%, ondanks voldoende therapie.
19. Geschiedenis van interstitiële longziekte en/of pneumonitis.
20. Gebruik van sterke remmers en/of inductoren van cytochroom P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) en/of P-glycoproteïne (P-GP) (P-GP) binnen de 14 dagen voorafgaand aan de ontvangst van de eerste dosis studiemedicijn. Bovendien gebruikte het gebruik van bekende CYP3A4 -substraten met een smal therapeutisch venster (bijv. Fentanyl, alfentanil, astemizol, cisapride, dihydroergotamine, pimozide, kinidine, terfenadine) binnen de 14 dagen voorafgaand aan het ontvangen van het eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
21. Gebruik van medicijnen met een hoog risico op angio -oedeem
22. Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV), actieve hepatitis B of hepatitis C -infectie (s).